BIOLOGÍA MOLECULAR Y CÁNCER: EL PARADIGMA GENÉTICO

[<] Está claro que, cualquiera que sea la causa inicial, para que una célula normal se convierta en cancerosa y transmita a sus descendientes las características tumorales, el cambio tiene que estar marcado de algún modo en su material genético. Esto implica que, si bien los agentes desencadenantes de cáncer pueden ser múltiples, todos ellos actúan sobre un sustrato genético común dentro de la célula. En otras palabras, el material genético (moléculas de ácidos nucleicos) es el blanco central de la carcinogénesis. Las nuevas técnicas de bioingeniería nos han permitido, en los últimos años, analizar los componentes del sustrato genético celular que son alterados en los procesos cancerosos. Posiblemente el resultado más espectacular de este análisis ha sido el descubrimiento de una serie de genes implicados en procesos tumorales, los oncogenes. Con este descubrimiento fundamental el cáncer ya no se presenta como una colección de patologías diferentes, vagamente relacionadas entre si. Por el contrario, el estudio de los oncogenes y el desarrollo de nuevos conceptos relacionados con ellos nos permiten hoy por hoy empezar a vislumbrar ya los mecanismos moleculares íntimos que son comunes a todos los procesos tumorales.

Llegar al grado de conocimiento actual de los procesos tumorales, que llevan a que una célula normal llegue a comportarse como un auténtico patógeno para el organismo del que procede, ha sido un proceso lento que ha implicado (a) la confluencia de muchas áreas separadas, -de hecho independientes hasta épocas muy recientes-, de investigación biomédica y (b) el uso de la Biología Molecular como instrumento analítico esencial que ha permeado a todas esas distintas áreas.

El descubrimiento de los oncogenes humanos en tres laboratorios independientes a comienzos de los años ochenta tuvo un tremendo impacto teórico y actuó como un revulsivo en todas las áreas de investigación básica relacionadas con el cáncer. No solamente cientos de laboratorios en todo el mundo se sumaron a los tres laboratorios pioneros en la investigación sobre oncogenes, sino que las nuevas ideas y aproximaciones experimentales surgidas de estos estudios sirvieron para fertilizar muchas otras áreas de investigación no relacionadas previamente. Como consecuencia de esta explosión de estudios relacionados, observaciones experimentales procedentes de áreas muy distintas y separadas de investigación biomédica, han venido a unificarse dentro de un único contexto teórico definido por los oncogenes y genes supresores (Figura 2). Esta integración de distintas áreas de investigación oncológica nos permite ya hoy en día crear una teoría de los oncogenes con la que podemos explicar muchos de los mecanismos moleculares íntimos de los procesos cancerosos.

Hay que mencionar también que el análisis del complejísimo problema del cáncer en humanos a nivel molecular solo pudo ser atacado en su inicio mediante la simplificación conceptual y metodológica aportada por la utilización de modelos biológicos sencillos (retrovirus, levaduras, Drosophila, C. elegans, Xenopus, cultivos celulares, etc.) que facilitaron el estudio de las células cancerosas y de los mecanismos de control en células normales. Durante los últimos treinta años la Biología Molecular ha sido el instrumento analítico esencial de esos modelos sencillos que ha llevado a que el paradigma genético del cáncer —que los tumores surgen como consecuencia de la acumulación de mutaciones en genes que controlan la proliferación, diferenciación o muerte celular— esté ya universalmente aceptado.

Este paradigma genético (Figura3) indica que, dependiendo de la función de sus proteínas producto y de la naturaleza de las alteraciones genéticas sufridas, los genes implicados en procesos tumorales pueden agruparse en dos grupos fundamentales: oncogenes y genes supresores de tumores. Puesto que los productos codificados por protooncogenes ejercen efectos de control positivo sobre la proliferación celular, su mutación oncogénica en tumores les confiere un carácter dominante desde el punto de vista genético. Es precisamente este carácter dominante de los oncogenes identificados lo que facilitó su detección mediante técnicas de transfección al principio de los años 80. Los productos de genes supresores de tumores ejercen una función reguladora negativa sobre los procesos de proliferación celular, lo que determina que su mutación en procesos tumorales les confiera un carácter recesivo. Esta recesividad hizo más difícil desde el punto de vista técnico su identificación y caracterización, lo que explica el retraso temporal en su caracterización respecto a los oncogenes dominantes. Haciendo una similitud automovilística, los protooncogenes se pueden equiparar al acelerador de la proliferación celular, mientras que los genes supresores de tumores constituirían los frenos del mismo proceso de proliferación. Una única copia mutada del gen acelerador dominante es capaz de producir el fenotipo tumoral. Por el contrario, se necesita mutación en las dos copias del gen recesivo de freno para que se pueda observar el fenotipo tumoral. Esta clarificación conceptual del cáncer como resultado de alteraciones del ADN celular es lo que ha llevado a algunos a definir al cáncer como una enfermedad genética del ciclo celular, en la que mutaciones en el material genético hacen que se activen genes dominantes (oncogenes) o se inactiven genes recesivos (supresores) que ejercen una función reguladora del ciclo celular normal. [>]