Oncogenes retrovirales y celulares. El concepto de protooncogén

[<] La primera gran evidencia sobre el potencial cancerígeno de algunos genes la proporcionaron los estudios de las enfermedades malignas causadas por retrovirus animales en modelos de laboratorio. Mientras que la mayoría de los virus animales infectan las células y, tras multiplicarse en ellas, las destruyen, existen virus capaces de perpetuarse en las células hospedadoras mediante la inserción de sus genomas en los cromosomas celulares. Este es el caso de los retrovirus, cuyo genoma está constituido por ARN, que es utilizado como molde por la enzima transcriptasa reversa para la síntesis de las moléculas de DNA que se insertan después en el genoma celular. El genoma viral puede convivir de forma latente con el genoma de la célula o bien puede expresarse (o dirigir la expresión inadecuada de genes celulares), lo que conlleva la transformación maligna de la célula hospedadora. Este fenómeno, de tipo agudo, contrasta claramente con los procesos tumorales que ocurren en la naturaleza, que requieren una serie de alteraciones sucesivas en distintos genes, un proceso que, por lo general, requiere varios años.

La gran ventaja de los retrovirus como modelo biológico es que el reducido tamaño de su genoma hizo más fácil asignar mutaciones puntuales a genes específicos. En concreto, la observación de que algunas de estas mutaciones eliminaban la capacidad de los virus de causar cáncer permitió identificar los primeros genes responsables de la transformación maligna, genes específicos que formaban parte del genoma del virus y a los que se dio el nombre de oncogenes. Sorprendentemente, una pequeña porción de información genética podía decidir el comportamiento de un ente genéticamente complejo como es la célula hospedadora.

El aislamiento del primer oncogén viral se produjo en la década de los setenta a partir del virus del sarcoma de Rous, cuando se observó que diferencias en la longitud de su genoma eran críticas para que las aves infectadas desarrollaran sarcomas, asociándose así dichas diferencias a la presencia de información responsable de la capacidad tumoral del virus. Posteriormente, usando mutantes del virus sensibles a la temperatura, se demostró que las diferencias en capacidad transformante se debían a mutaciones en un solo gen, ya que combinaciones de distintos mutantes eran incapaces de complementarse. El primer oncogén, aislado mediante estos experimentos, fue denominado src. Al descubrimiento y caracterización de src siguió, durante la década de los setenta, una larga lista de otros oncogenes virales presentes en diversas estirpes retrovirales capaces de infectar aves, roedores o felinos (Tabla 1).

La gran aportación conceptual de los estudios de retrovirus en relación al cáncer fue sin duda el concepto de protooncogén. Estos estudios demostraron que los llamados oncogenes retrovirales son en realidad copias de genes celulares (=proto-oncogenes) que han sido incorporados al genoma del virus portador a lo largo de la evolución y así han adquirido su capacidad transformante.

Este concepto se originó también a partir de trabajo seminal con el virus del sarcoma de Rous. A mediados de la década de los 70 se descubrió que el oncogén v-src del virus del sarcoma de Rous (RSV) era prácticamente idéntico a un gen de pollo. Y no sólo eso, sino que además se encontraron genes con una alta homología a v-src en los genomas de otras aves e incluso en todos los órdenes de vertebrados y muchos invertebrados como gusanos, insectos y esponjas. Este descubrimiento daba lugar a la revolucionaria idea de que src era un gen celular normal (c-src) que había sido adquirido por una partícula de RSV mediante un proceso de transducción. Esto explica por qué v-src carece de intrones mientras que c-src está segmentado en exones e intrones, como corresponde a un gen celular. La malignidad de v-src en relación a c-src vendría dada por un efecto de dosis génica, ya que bajo el control de los promotores virales se produce mucha más proteína Src (una 50 veces más) que en condiciones normales. Además la secuencia de v-src posee mutaciones puntuales que son suficientes para producir malignidad incluso en dosis normales.

El descubrimiento de c-src demostró que algunos genes celulares tienen la capacidad de transformar una célula normal en tumoral bajo determinadas circunstancias (por ejemplo cuando sufren mutaciones o se expresan a partir de promotores virales). A semejanza de estos estudios, se elaboró una larga lista de oncogenes retrovirales y sus homologos celulares en otras estirpes de retrovirus y se forjó el concepto de los proto-oncogenes como genes que cumplen funciones normales en la célula pero que adquieren potencial carcinogénico al caer bajo el control de los elementos reguladores de la expresión génica presentes en el genoma de retrovirus.

Hay que enfatizar, sin embargo, que la mayoría de los oncogenes de tipo retrovírico únicamente tienen capacidad transformante “in vitro” o en modelos animales de laboratorio. Sin embargo, está claro que el cáncer humano no es una enfermedad contagiosa, ni presenta los atributos de una enfermedad microbiana. Tampoco se ha detectado —salvo en muy raras excepciones, como es el caso del virus HTLV relacionado con leucemias de células T de adultos s en zonas de Japón y del Caribe — una asociación de procesos tumorales humanos con la presencia de retrovirus, por lo que se concluía que los retrovirus poco o nada tienen que ver con el desarrollo de la mayoría de los procesos tumorales humanos. [>]