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Genes supresores de tumores

[<] A diferencia de los proto-oncogenes descritos anteriormente, en los que la alteración de uno solo de sus alelos es suficiente para producir la activación oncogénica (de ahí el calificativo de “dominantes”), existe un segundo tipo de genes involucrados en cáncer en los que es necesaria la inactivación de sus dos copias genómicas para que se manifieste un fenotipo tumoral.

La primera noción de la posible existencia en células eucariótas de genes capaces de suprimir el crecimiento tumoral se obtuvo en 1969 al observarse que, tras las fusión de células cancerosas con células normales, los híbridos celulares resultantes perdían las propiedades tumorales. De ello se dedujo que las células normales debían poseer factores de control, que estaban ausentes en las células malignas, y que, por revertir el fenotipo tumoral de estos híbridos, fueron bautizados como supresores de tumores. El aislamiento del primero de estos supresores se realizó durante la segunda mitad de la década de los 80 a partir del retinoblastoma, un tumor ocular infantil. Muchos años antes, Alfred Knudson, estudiando la historia natural y frecuencia de esta enfermedad, propuso que ésta se producía por la presencia de un primer “hit”, transmitido a través de la línea germinal y que una posterior alteración somática —segundo “hit”— sería la responsable del desarrollo final de la enfermedad.

El análisis genético y molecular llevado a cabo en los años 80 ha confirmado totalmente la hipótesis de los dos “hits” de Knudson, al identificar esos hits con mutaciones inactivantes en un gen supresor de tumores denominado Rb. El análisis citogenético de pacientes con esta patología permitió observar deleciones en el cromosoma 13 de estos pacientes y análisis posteriores confirmaron la hipótesis de Knudson, demostrando la necesidad de la mutación o pérdida de ambos alelos del gen del retinoblastoma en las dos copias de dicho cromosoma para que la enfermedad se desarrolle. El aislamiento del gen del retinoblastoma, llevado a cabo en 1986 por los grupos de Robert Weinberg, Wen-Hwa Lee y William Benedict, permitió estudiar su función en células normales, en las que es un regulador de la progresión del ciclo celular. Con estos estudios se demostró la existencia de genes cuya inactivación es suficiente para el desarrollo tumoral.

Rb es solamente el primer representante de una larga lista de supresores tumorales identificados posteriormente en muchos laboratorios de distintos países. Muchos de estos genes están asociados a tipos poco frecuentes de cáncer, con carácter hereditario, (Tabla 3a), en los que las células de la línea germinal transmiten una copia mutada del gen, condicionando que la posibilidad de que ambas copias resulten inactivadas por mutación en adultos sea mucho más elevada. Este tipo de tumores hereditarios incluyen entre otros: el retinoblastoma (rb-1), el tumor de Wilms (wt-1), la poliposis adenomatosa familiar (apc) o la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL). Otros genes supresores han sido aislados a partir de tumores esporádicos de adultos en los que se ha visto que sufren deleciones o mutaciones somáticas, aunque en este caso su inactivación no suele constituir la causa primaria del tumor, sino que surgen como consecuencia de la acumulación de mutaciones tras la activación del crecimiento descontrolado por un oncogén. Algunos genes supresores representantes de este tipo son: p53, ink-4 o cdh-1 (cadherina E). La función de las proteínas productos de estos genes es muy variada, pudiendo actuar en regulación de la progresión del ciclo celular, control de la transmisión de señales, inducción de apoptosis, modulación de la transcripción o promoción de la adhesión celular. La Tabla 4 resume las principales diferencias y semejanzas funcionales entre los oncogenes dominantes y los genes supresores de tumores.[>]