Genes de susceptibilidad tumoral

[<] Esta clase de genes comprende aquellos cuya ausencia o mutación causa un aumento significativo, como carácter transmisible a la descendencia, de la probabilidad de aparición de tumores. Entre ellos se pueden incluir los genes supresores descritos en el apartado anterior, que regulan directamente el crecimiento tumoral y cuya deficiencia puede ser la causa del inicio de la neoplasia. El otro gran grupo de genes de susceptibilidad comprende un gran conjunto de genes, encargados generalmente de mantener la integridad del genoma y corregir errores en la replicación del DNA, cuya mutación no es suficiente para el desarrollo del tumor, pero facilita la posibilidad de que aparezcan nuevas mutaciones que lleven a la progresión tumoral. Desde estos puntos de vista, los genes supresores clásicos también han sido denominados “gatekeepers” (vigilantes), mientras que los componentes del segundo gran grupo de estos genes ha sido denominados “caretakers” (cuidadores). La Tabla 3b describe algunos genes cuidadores y los síndromes hereditarios tumorales asociados a los mismos.

BRCA-1 y BRCA-2 y el cáncer familiar de mama. El nombre de estos dos loci se deriva del tipo de tumor (breast cancer) donde se ha observado que ambos genes presentan delecciones y mutaciones en casos hereditarios del mismo. La función de estos genes en el mantenimiento de la estructura de los cromosomas parece sugerir que la ausencia de los mismos puede ser causa de inestabilidad cromosómica y de una mayor facilidad de desarrollar cáncer. BRCA se expresa principalmente en tejido epitelial con una tasa elevada de proliferación, con lo que otros tumores en los que BRCA está inactivado afectan a tejido epitelial, especialmente ovario, próstata o páncreas.

mlh-1, msh-2 y el cáncer no poliposo hereditario de colon. La estabilidad y fiabilidad de la replicación del ADN son dos factores muy importantes a la hora de evitar la aparición de mutaciones que lleven al desarrollo de un tumor. Los genes encargados de la estabilidad de dicho ADN y de la corrección de errores son por su función auténticos supresores de tumores. Ya hemos visto el efecto de mutaciones en los genes BRCA, y de igual manera mutaciones en los genes mlh-1 y msh-2 parecen ser las responsables de los casos de cáncer hereditario no poliposo de colon (HNPCC). Estos supresores pertenecen a dos familias de genes que codifican proteínas encargadas de corregir errores en la secuencia del ADN. Es fácil comprender cómo una mutación en estos genes puede ser determinante para el desarrollo tumoral (por ejemplo pacientes con HNPCC presentaban numerosas mutaciones en otros genes supresores, como p53 o apc).

ATM y la Ataxia talangiectasia (A-T). A-T no es una enfermedad tumoral, sino una enfermedad hereditaria que produce daños en el sistema nervioso e inmunodeficiencia. Sin embargo, en pacientes con A-T se ha observado una mayor propensión al desarrollo de determinados tipos de cáncer (leucemia, linfoma de Hodgkin, meduloblastoma, etc.). Esto es debido a que el gen mutado en la enfermedad, ATM, está implicado en la respuesta ante daños del ADN y en el mantenimiento de la estabilidad de los telómeros. Mutaciones en ATM dan lugar a la pérdida de los telómeros y esto a su vez a alteraciones en la replicación del ADN, la transcripción y el control del ciclo celular, lo que explica la predisposición de pacientes con A-T a desarrollar un cáncer.[>]