Translocaciones cromosómicas.

[<] Las translocaciones cromosómicas ocurren cuando los brazos de dos cromosomas distintos se unen como consecuencia de fenómenos de recombinación no homóloga. Esto puede dar lugar a que dos genes, en principio distales en el genoma, entren en proximidad física de forma que uno de ellos pueda controlar la expresión del otro o incluso que se fusionen dando lugar a un gen híbrido con propiedades oncogénicas. Aunque en muchos casos las alteraciones cromosómicas que se observan no muestran una relación consistente con un tipo determinado de cáncer, existen otros casos donde las anormalidades genéticas son específicas y están siempre asociadas a un determinado fenotipo tumoral.

El ejemplo más típico, y el primero descrito de este tipo de translocación, se da en el denominado cromosoma de Filadelfia, que está presente en más del 90% de los casos de leucemia mieloide crónica (LMC). En este caso se produce una translocación t(9,22)(q34;q11) que une el brazo largo del cromosoma 9 y el brazo largo del cromosoma 22, obteniéndose un cromosoma 22 mucho más pequeño. Esta traslocación da lugar a la yuxtaposición de secuencias 3’ del protooncogén abl (Abelson) normalmente presente en el cromosoma 9 con secuencias 5’ del gen bcr (breakpoint cluster region) truncado que permanece en el cromosoma 22. De este modo se genera el oncogén bcr-abl, que codifica para una proteína que tiene mucha mayor actividad quinasa que la proteína normal ABL. El altísimo porcentaje de casos de LMC que muestra esta alteración sugiere que la actividad anormal de la proteína quimérica BCR-ABL es esencial para el desarrollo del tumor, ya que debe de conferir a las células neoplásicas una ventaja selectiva.

Otros tipos de translocaciones cromosómicas frecuentes en cáncer humano son las que implican los genes de las inmunoglobulinas. Así, los genes IgH, IgL e IgK, se encuentran asociados frecuentemente a los protooncogenes bcl-2 y c-myc por medio de translocaciones que ocurren, respectivamente, en una gran mayoría de los linfomas foliculares y de Burkitt. De igual manera, destacan por su frecuencia en leucemia linfocítica aguda las translocaciones que incluyen al gen del receptor de células T (TCR), en las que frecuentemente esta proteína también se asocia con el protooncogén c-myc. Otros oncogenes asociados a TCR mediante translocaciones incluyen tal-1, tal-2 o lyl-1. Las translocaciones que implican a los genes c-myc, bcl-2 y tal-1/2 producen una activación del oncogén por medio de una expresión aberrante de los mismos. Otros tipos de translocaciones, como en el caso del cromosoma de Filadelfia, provocan la activación oncogénica a través de la producción de proteínas de fusión. Este sería el caso de los genes dek/can en la leucemia mieloide aguda, de pml/rar en la leucemia promielocítica aguda o de ews/fli-1 en el sarcoma de Ewing, entre muchas otras. [>]