El desarrollo tumoral: acumulación de mutaciones y selección clonal.

[<] La observación clínica indica que el desarrollo de los tumores es ordinariamente un proceso lento. Esto implica que la progresión tumoral requiera frecuentemente el paso de muchos años, por lo que el cáncer es considerado, en general, como una enfermedad de la edad adulta.

En consistencia con ello, los estudios de muchos laboratorios durante los últimos 25 años han demostrado que, desde el punto de vista molecular, el cáncer es un proceso de múltiples etapas que requiere varios eventos de mutación somática y de selección clonal que producen a lo largo del tiempo variantes en la descendencia celular con propiedades de crecimiento cada vez más agresivas.

El análisis genético ha demostrado que el cáncer es un proceso secuencial que implica la acumulación de sucesivas mutaciones en uno o varios genes de distintos tipos (oncogenes, genes supresores, genes de susceptibilidad) y la subsiguiente selección clonal de las células portadoras de las mismas, que conduce a que estas células alteren su comportamiento incrementando su capacidad proliferativa y de invasión, y llegando eventualmente a causar la muerte del organismo del que proceden (Figura 5).

El proceso que conduce al desarrollo de un tumor maligno comienza en todos los casos con una mutación individual en una sola célula del organismo. Esa mutación inicial contribuye a incrementar la tasa de crecimiento de la célula portadora respecto a las adyacentes, favoreciendo la aparición y selección de un nuevo clon de células con una más elevada capacidad de división (Figura 5). Esta característica -denominada clonalidad, indica que todas las células cancerosas se derivan normalmente de aquella célula primigenia mutada. Por otra parte, como consecuencia de su mayor velocidad de división, la tasa de mutación de las células portadoras comienza a ser superior a la de las células normales, provocando así la aparición y acumulación de una serie sucesiva de nuevas mutaciones en su descendencia. La mayoría de dichos cambios genéticos son normalmente deletéreos y provocan la muerte de la célula. Sin embargo, estocásticamente, alguna de las mutaciones son capaces de mantener la viabilidad celular y además de conferir a la célula una mayor velocidad proliferativa, por lo que sus descendientes acabarán siendo mayoritarias en el tumor, dando así lugar a un segundo suceso de clonalidad. Este es un proceso que se puede repetir numerosas veces, obteniéndose en cada paso clones celulares con mayor capacidad de división y cuyos procesos de control internos están más alterados. Esto es suficiente para llegar a causar la muerte del paciente en el caso del cánceres hematológicos; sin embargo los tumores sólidos requieren de un proceso invasivo posterior para llegar a ser mortales. En concreto, esta mecánica de clonalidad y diseminación determina que en tumores sólidos haya dos etapas bien diferenciadas. La primera puede durar años y comprende desde la mutación inicial hasta que se inicia la neovascularización (angiogénesis); la segunda etapa, mucho más rápida, va desde dicha vascularización hasta las etapas metastáticas finales de desarrollo del proceso tumoral. [>]