Tirosina quinasas citosólicas.

[<] Resulta curioso que, a diferencia de lo que ocurre con los receptores de membrana tirosina quinasa, menos de la mitad de las tirosina quinasas citosólicas conocidas (unas 32) hayan sido implicadas de manera convincente en cánceres humanos. c-Src fue el primer homólogo de una oncoproteína viral en ser clonado y está implicado en la señalización de numerosos mitógenos, encontrándose mutado en una variedad de cánceres. c-Src contiene un dominio SH2 y un dominio SH3 que mantienen a la proteína inactiva mediante una sofisticada autorregulación estérica. Curiosamente, la mayoría de las mutaciones oncogénicas encontradas en Src se localizan en las regiones que regulan su propia interacción con los dominios SH2 y SH3, resultando una activación permanente de su dominio catalítico. Por otro lado, la Leucemia Mieloide Crónica fue la primera en identificarse asociada a una translocación cromosómica, lo que se ha dado en llamar “cromosoma Filadelfia” (Ph). La translocación compensada t(9;22) involucra al gen c-Abl, cuya proteína es estructuralmente compleja. Ésta contiene un dominio SH2 y otro SH3, un dominio catalítico con actividad tirosina quinasa y un dominio de unión al DNA y otro de unión al citoesqueleto. El resultado de la translocación es un gen quimérico Bcr-Abl cuya proteína es retenida permanentemente en el citoplasma mediante la formación de complejos homo-oligoméricos mediados por los dominios en hélice de Bcr, lo que permite la autofosforilacion en trans de los dominios tirosina quinasa de Abl. De esta forma se impide la actividad nuclear de Abl de inducir apoptosis ante daños irreparables del DNA. Se conocen diversos efectores de Abl, todos ellos mediadores de la muerte celular, como p53 y p73, y las quinasa citosólicas (MAPK) activadas por estrés como p38 y la quinasa N-terminal de c-Jun (JNK/SAPK). También el gen supresor de tumores Rb interacciona y reprime la función de Abl durante las fases G0 y G1 del ciclo celular. Durante la fase S Abl es liberado recuperando de esta forma su actividad. De hecho, las células carentes de Rb son más sensibles a la muerte celular inducida por daños en el DNA.

Las tirosina quinasas de Janus (JAKs) son proteínas citosólicas que median la señalización de receptores de citocinas y se han encontrado sobreexpresadas o fusionadas con Tel (t(9;12) en varios tipos de leucemias. Además, algunos de sus substratos, como Stat3 y 5, se encuentran permanentemente fosforilados y activados en otro tipo de tumores. La unión de cada citocina a su respectivo receptor inducen la fosforilación en tirosinas por las proteínas JAKs, atrayendo y uniendo a STATs a través de sus dominios SH2. Este reclamo permite que JAKs y STATs se encuentren y estas últimas sean fosforiladas por las primeras en sus extremos carboxi-terminales. Finalmente, las STATs se oligomerizan a través de sus fosfotirosinas y sus dominios SH2, liberándose de los receptores e internalizándose en el núcleo, donde actúan como factores de transcripción. Además de por JAKs, las proteínas STAT pueden ser activadas por receptores y proteínas citosólicas con actividad tirosina quinasa, como los receptores EGFR e IGF-IR, y por Src y Abl. [>]