Factores de transcripción.

[<] Las señales iniciadas en la superficie celular tras la activación de los receptores de factores de crecimiento y citocinas deben ser transducidas a través del citoplasma hasta llegar al núcleo, donde regulan la transcripción de genes. Así, la represión y activación de la transcripción de genes es esencial para dar la respuesta pertinente a las señales que inciden en la célula. Es, por ello, lógico pensar que determinados factores de transcripción ejerzan papeles clave en la regulación de procesos de proliferación celular, inducción de apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a los procesos tumorales.

Los factores de transcripción son proteínas que, en respuesta a señales citoplasmáticas, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo. Su activación oncogénica determina que puedan actuar constitutivamente, sin necesidad de señales externas, estimulando así de manera continuada la síntesis de proteínas implicadas en la promoción del ciclo celular. Esto puede conducir a un crecimiento incontrolado de las células y al crecimiento tumoral. Son numerosos los factores de transcripción cuya relevancia ha sido demostrada en cáncer. Entre estas oncoproteínas podríamos citar Myc, Max, Myb, Fos, Jun, Rel, Ets, etc.

Myc es un factor de transcripción que actúa como mediador de numerosas señales mitogénicas y está involucrado en los procesos de proliferación celular a través de la formación de complejos heterodiméricos con la proteína Max. Los extremos amino- y carboxi-terminales de Myc son esenciales para la actividad transcripcional del complejo ya que el primero contiene el dominio de activación de la transcripción y el segundo permite la dimerización con Max. La interacción Myc-Max puede ser suplantada por complejos alternativos de Max con un grupo de factores de transcripción denominados Mad. A diferencia de Myc-Max, los complejos Mad-Max desempeñan una importante función en procesos de diferenciación. La amplificación de Myc es frecuente en cánceres de mama y pulmón. La translocación cromosómica de Myc que involucra a los genes de las cadenas H y K de las inmunoglobulinas (t(8;14) y t(2;8)) es característica de los linfomas de Burkitt. El resultado es la sobreexpresión de la oncoproteína Myc, desplazando, de este modo, el equilibrio hacia el complejo Myc-Max y, por tanto, dificultando la diferenciación y favoreciendo la proliferación. No obstante, la sobreexpresión de Myc no es suficiente y requiere de señales antiapoptóticas como las producidas por la proteína mitocondrial Bcl-2. Bcl-2 es un oncogén cuya translocación t(14;18) está asociada al desarrollo de linfoma folicular. Además, cuando se sobrexpresan Myc y Bcl-2 en ratones transgénicos se induce la formación de linfomas de células B.

Los oncogenes fos y jun pertenecen a una superfamilia de factores de transcripción que contienen en su estructura primaria la secuencia hélice-asa-hélice / cremallera de leucina. Los factores de la familia Fos (Fos, FosB, Fra1, Fra2) forman heterodímeros con los de la familia Jun (Jun, JunB, JunD), dando lugar a los factores de transcripción denominados AP1 que se unen a secuencias consenso en el ADN (sitios AP1). La llegada de señales mitogénicas a través de las rutas de MAPK o de las STAT es capaz de provocar una rápida inducción de los promotores del gen c-fos, el cual, en un mecanismo de autorregulación va a reprimir su propia expresión. Por su parte, las señales mitogénicas también son capaces de provocar la fosforilación de Jun, que en combinación con el Fos previamente sintetizado, va a estimular su propio promotor y la expresión de un gran número de genes diana. De esta forma se consigue que una estimulación breve por factores de crecimiento resulte en una respuesta prolongada que llevará a la división celular. Las proteínas AP1, fundamentalmente las que pertenecen al grupo de Jun, controlan la proliferación y la apoptosis mediante su capacidad de regular la expresión y función de reguladores del ciclo celular como ciclina D1, p53 y los inhibidores p21waf1, p19ARF y p16INK. Entre las proteínas Jun, c-Jun es la única capaz de regular positivamente la proliferación a través de la represión de la función y expresión de genes supresores de tumores como p53, y de inducción de la transcripción de ciclina D1. Estas acciones son antagonizadas por JunB, el cual aumenta la expresión de los genes supresores de tumores y reprime la de ciclina D1. No son frecuentes los casos de activación de Fos en tumores humanos. Tan sólo un estudio ha encontrado un 60% de casos de sobreexpresión de Fos en osteosarcoma humano. Por su parte, la sobreexpresión de Jun ha sido observada en varios tipos de cáncer de pulmón.

La familia de factores de transcripción Rel incluye un grupo de proteínas que, tras ser activadas en el citoplasma, son translocadas al núcleo para ejercer su función reguladora. Este es el caso de NF-?B, que en su forma inactiva se encuentra asociado con la proteína inhibidora I?B. En respuesta a ésteres de forbol o citoquinas, I?B es fosforilado, liberando NF-?B y permitiendo su traslado al núcleo, donde se une a secuencias consenso ?B del ADN. La forma de actuación de Rel es similar a la de NF-?B, tomando la función de I?B las proteínas Mad-3 y pp40. En el núcleo, Rel puede formar homodímeros o unirse a NF-?B, activando los sitios ?B, o puede formar heterodímeros con Spi, estimulando la expresión de promotores con estos sitios de unión. Dentro de esta familia se han encontrado diversas formas oncogénicas producidas por translocaciones o por amplificaciones. Entre las translocaciones que afectan a rel cabe destacar aquellas encontradas en linfomas no Hodgkin, en las que la proteína híbrida resultante se parece funcionalmente al oncogén vírico v-rel. Se han detectado elevados niveles de expresión de la subunidad p50 de NF-?B en carcinoma de pulmón de células no pequeñas, y de esta proteína y su precursor p105 en líneas celulares de colon y ovario.

Los factores de transcripción tipo Ets comprenden una familia de al menos doce genes, entre los que cabe citar ets, elk, fli-1, spi-1, erg, etc. Se ha descrito que Ets-1 y Ets-2 son activados por ésteres de forbol y por algunos factores de crecimiento y que colaboran con AP-1 en promover la transcripción. Se han encontrado traslocaciones que activan estos protooncogenes en algunas leucemias y en sarcoma de Ewing, y mutaciones puntuales en un caso de leucemia linfocítica aguda. [>]