Receptores nucleares de hormonas esteroideas.

[<] Las hormonas esteroideas estimulan el crecimiento celular de una manera muy diferente a otro tipo de factores mitogénicos. Su naturaleza lipofílica les confiere la capacidad de atravesar barreras lipídicas, por lo que, sin necesidad de señales extracelulares, estas hormonas pueden fácilmente entrar en la célula, atravesar el citoplasma y llegar hasta el núcleo. Allí se unen a receptores específicos que están asociados a regiones promotoras del ADN, modificando su estructura y promoviendo la expresión de los genes bajo su control. En la mayoría de los casos se ha visto que para que estas hormonas puedan ejercer su acción necesitan, así mismo, de la activación de cascadas de señales citoplasmáticas. Se han encontrado, sin embargo, algunos receptores nucleares con capacidad oncogénica. Entre los mismos destacamos erb-A y rar??

Erb-A se aisló inicialmente como una oncoproteína vírica que presentaba elevada homología en su mitad carboxilo-terminal con los receptores de glucocorticoides y de estrógenos. Estudios posteriores permitieron identificar esta proteína en humanos como el receptor nuclear para la hormona tiroidea. Curiosamente, todas las mutaciones en Erb-A aisladas desde tumores han mostrado ser inactivantes, de manera que evitan la unión de la hormona e impiden la transcripción desde los promotores controlados por la misma. Al parecer Erb-A no es oncogénico por sí mismo, pero actúa cooperativamente con otros oncogenes evitando la diferenciación celular mediada por la hormona tiroidea.

El receptor del ácido retinoico (RAR) es un receptor nuclear que regula la transcripción de genes implicados en procesos de crecimiento y diferenciación, incluyendo la diferenciación mielocítica. RAR se ha visto implicado en Leucemias Promielocíticas agudas (LPA) como resultado de la translocación cromosómica t(15;17), fusionándose al gen PML. PML regula negativamente la proliferación celular, la acetilación de p53, y la senescencia prematura inducida por el Ras oncogénico. El producto de la translocación es una proteína híbrida, PML-RAR?, con una actividad transcripcional y unión al DNA aberrantes. Mientras que RAR???es capaz de antagonizar la acción proliferativa de AP1, PML-RAR?? bloquea el efecto de RAR de una forma dominante-negativa y activa a AP1 a través de c-Jun. [>]