Evaluación del riesgo genético. Identificación de individuos con predisposición tumoral hereditaria.

[<] Idealmente, el mejor modo de acabar con el cáncer sería prevenir de forma absoluta la iniciación de los procesos moleculares que conducen a la enfermedad. Alternativamente, también sería muy positivo detectar, de manera reproducible y temprana, los estadíos tempranos y premalignos de los tumores, que así serían fácilmente tratados y erradicados.

Yendo en la segunda dirección, una de las mayores aplicaciones de la biología molecular a la prevención y detección precoz de tumores puede consistir en identificar aquellos individuos portadores de mutaciones oncogénicas hereditarias que les confieren una probabilidad elevada de sufrir cáncer en comparación al de la población. Estos individuos presentan un riesgo elevado de sufrir formas específicas de tumores en base a la carga genética heredada de sus padres, que conlleva alguna mutación activante en oncogenes (por ejemplo, ret, met, etc), genes de tipo supresor o gatekeeper (Rb, p53, APC, NF1, etc) o genes tipo caregiver (BRCA1, XP, MSH2, etc ) (ver Tabla 3).

Actualmente disponemos de sensibles métodos moleculares que permiten la detección y diagnóstico de las distintas mutaciones genéticas que activan los genes mencionados. La disponibilidad de estas tecnologías permite postular la posibilidad de que, al menos en algunos de estos casos, podamos reducir significativamente las cifras de esos cánceres hereditarios mediante una monitorización frecuente que permita detectar los tumores en estados incipientes, o incluso en etapas prenatales.

Se han hecho ya progresos significativos en la prevención y detección temprana de diversas formas de cáncer hereditario donde la detección precoz de las mutaciones responsables ofrece beneficios claros a los portadores. Por ejemplo, en cáncer de colon, los pólipos pueden ser detectados mediante colonoscopia y extirpados antes de que puedan progresar a estadios malignos. Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (resultante de mutaciones heredadas en el gen APC) desarrollan cientos de pólipos en las prímeras décadas de su vida y normalmente sufren extirpación del colon antes de que los polipos se malignicen. En contraste, los pacientes con la más común forma hereditaria no polipósica (HNPC, resultante de mutaciones en genes tipo caregiver, reparadores de daño al DNA, como MSH2) desarrollan un menor número de pólipos mas tarde en sus vidas y por ello se podrían beneficiar de una vigilancia rutinaria (por ejemplo colonoscopia) y de medidas preventivas como tratamiento farmacológicos, además de la polipectomía.

De modo semejante, la detección de las mutaciones activantes en los loci BRCA1 o BRCA2 está permitiendo la identificación, dentro de familias portadoras, de aquellas personas jóvenes, asintomáticas, que tienen un riesgo elevado de desarrollo de cáncer de mama u ovario en etapas posteriores de su vida. El conocimiento de su condición de portadoras de la mutación correspondiente permite ofrecer a estas personas potenciales beneficios derivados, bien de una vigilancia más estrecha para detectar la aparición de cáncer lo más tempranamente posible, o bien de medidas preventivas, tales como terapia hormonal con tamoxifeno para interferir con la proliferación celular estimulada por estrógenos, o incluso, la práctica de cirugía preventiva.

Consideraciones similares de posible utilidad clínica pueden ser aplicadas al caso de la detección de mutaciones responsables de muchas otras formas de cáncer asociadas a síndromes tumorales hereditarios, entre los que cabe citar los síndromes de Li-Fraumeni (p53), de Wilms (WT-1), la Ataxia Telangiectasia (ATM), Xeroderma pigmentosum (XP) o el sídrome de Cowden (PTEN).

A pesar de lo anterior, hay que hacer notar que la proporción de cánceres resultantes de mutaciones hereditarias es, en realidad, muy baja. La forma más común de susceptibilidad tumoral heredada es el cáncer de colon no poliposo hereditario (HNPC) , que puede afectar a una de cada doscientas personas y significa solamente el 15% del total de cánceres de colon. Esto corresponde a unos 25.000 casos del millón de casos de cáncer de colon diagnosticados anualmente en los EE.UU. Por comparación, las mutaciones en BRCA1, que son responsables de la forma más común de susceptibilidad tumoral heredada a cáncer de mama son responsables solamente del 5% del total de cánceres de mama en la población mundial (7.000 a 8.000 casos de los 150.000 casos de cáncer de mama diagnosticados anualmente en los EE.UU). Las proporciones de casos hereditarios versus esporádicos en otros tipos de cáncer son semejante o inferiores a los de los genes mencionados arriba. En resumen, las mutaciones heredadas de genes de susceptibilidad tumoral son responsables solamente de una fracción relativamente pequeña del total de tumores.

Aparte de las limitaciones numéricas, hay otros cuestiones de índole ética, sociológica o económica que deben también ser tenidas en cuenta. No hay todavía respuestas claras en nuestra sociedad a preguntas tales como ¿Deben ser evaluados todos en la población o solamente aquellos con una historia tumoral familiar sospechosa? ¿La información genética es confidencial? ¿Tendrá acceso a ella los poderes públicos o las compañías de seguros? En definitiva, la riqueza de nueva información predictiva ¿Servirá para mejorar nuestra calidad de vida o, por el contrario, la sociedad se hará más obsesiva -en vez de más libre- respecto al cáncer?

En todo caso, los síndromes tumorales hereditarios afectan todavía a un número significativo de pacientes. Cabe pensar que los programas de Prevención y Consejo Genético, tales como el que se lleva a cabo en el CIC salmantino, que permiten la identificación de individuos susceptibles genéticamente a los mismos y la implementación de medidas de prevención y detección temprana de los tumores, podrán tener un impacto significativo en las tasas de mortalidad por cáncer en los próximos años. [>]