Mejoras diagnósticas. Papel de oncogenes y genes supresores de tumores en diagnóstico molecular del cáncer.

[<] El disponer de información sobre los oncogenes o genes supresores concretos que son responsables del desarrollo de tumores específicos en los pacientes puede ser de enorme utilidad para el manejo clínico de los pacientes oncológicos.

En algunos casos las anormalidades detectadas en oncogenes han proporcionado marcadores útiles para monitorizar el curso de la enfermedad durante el tratamiento. La translocacion de abl en leucemia mieloide crónica es un buen ejemplo: la detección de la fusión abl/bcr mediante PCR proporciona un método muy sensible de detección de células leucémicas y es por tanto útil para monitorizar la respuesta de los pacientes a la terapia. De modo similar, la detección molecular del oncogén PML/RARœ es útil, tanto para diagnosis como para monitorización de la leucemia promielocítica aguda.

En otros casos las anormalidades de determinados oncogenes pueden proporcionar información pertinente a la hora de decidir entre diferentes opciones terapéuticas. Por ejemplo, la amplificación de N-myc en neuroblastomas, o de erb-B2 en carcinomas mamarios y ováricos es predictiva de una progresión rápida de la enfermedad tumoral, lo que podría justificar la elección de pautas más agresivas de tratamiento para aquellos pacientes portadores de dichas amplificaciones. Otro ejemplo puede ser la proteína p53, que es esencial para la inducción de los procesos de apoptosis que ocurren a consecuencia del daño al ADN celular infligido por tratamientos antitumorales tales como radiación o diversas drogas quimioterápicas. En consecuencia, el análisis de mutaciones en p53 puede ayudar a predecir la respuesta de los tumores a muchas de las drogas usadas en quimioterapia.

En definitiva, la detección y monitorización de las posibles mutaciones sufridas por los distintos oncogenes y genes supresores listados en las Tablas 2 y 3 puede resultar útil para el diagnóstico o manejo clínico de diversas formas de tumores humanos. La Tabla 6 presenta alguno de los trabajos seminales que demostraron, durante la primera mitad de la década de los 90, la utilidad de la detección de alteraciones genéticas como diagnóstico de procesos tumorales.

A pesar de los significativos avances en la detección de mutaciones oncogénicas, hay que reconocer que todavía queda mucho camino por recorrer en la aplicación de los conocimientos de diagnóstico molecular a la práctica clínica. A pesar de la precisión y elegancia de muchos de estos tests diagnósticos, la carencia de correlaciones clínicas informativas y significativas hace que sus resultados no sean todavía de gran utilidad para la práctica clínica diaria en oncología.

En todo caso, es obvio que la creciente disponibilidad de información diagnóstica sobre oncogenes y genes supresores a nivel molecular va a jugar un papel cada vez más importante en el futuro para el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades tumorales. El reconocimiento de este hecho llevó al National Cancer Institute de los EE.UU. a establecer hace escasos años el programa CGAP, Cancer Genome Anatomy Project (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap). Este programa, centralizado en Bethesda, tiene por objetivo la identificación sistemática de las alteraciones moleculares asociadas a todas las formas de tumores humanos, y a cada uno de los estadíos de desarrollo de dichas enfermedades. Las contribuciones de laboratorios de diagnóstico molecular en todo el mundo, incluido el puesto en marcha en nuestro CIC salmantino, hacen de ésta una labor colectiva a nivel mundial que permitirá, en un futuro no muy lejano, disponer del patrón molecular de todos y cada uno de los estadíos de desarrollo de los distintos cánceres humanos.

Es importante también reconocer que la aplicación efectiva a la práctica clínica de todas estas nuevas líneas de conocimiento molecular necesita de la aportación esencial de una nueva figura profesional, de aparición relativamente reciente. Se trata del Patólogo Molecular que reúne en una única persona las áreas de experiencia de la Anatomía Patológica clásica y de la Biología Molecular para así poder enriquecer el diagnóstico histopatológico con la plétora de nueva información molecular disponible actualmente.

Finalmente, hay que mencionar que en el curso de los últimos años hemos presenciado la emergencia de nuevas tecnologías que son enormemente poderosas de cara a la caracterización del fenotipo molecular de los distintos tipos de tumores. Entre estas tecnologías emergentes cabe resaltar la microdisección por láser (LCM, Figura 7), las tecnologías genómicas y proteómicas basadas en el uso de microarrays (Figura 8), o las nuevas técnicas de imagen, como la tomografía de emisión de positrones (PET) que permiten visualizar el estado metabólico de los tumores. La conjunción de estas nuevas tecnologías con las ya disponibles desde hace años ofrece perspectivas enormemente optimistas de cara a mejorar nuestra capacidad de caracterización molecular de los tumores y a la utilización de los datos generados, ya no solo en diagnóstico sino también en pronóstico o en evaluación de la efectividad de tratamientos. [>]