Aproximaciones farmacológicas.

[<] La búsqueda de nuevos agentes farmacológicos capaces de atacar específicamente las células tumorales ocupa actualmente a cientos de laboratorios académicos y farmacéuticos en todo el mundo. Los avances conceptuales y tecnológicos de la biología molecular del cáncer han propiciado, por primera vez en la historia, una situación que permite un diseño racional de nuevos antitumorales y un rápido screening de la actividad de los mismos.

Nuestro entendimiento actual de la célula cancerosa sugiere distintos enfoques o aproximaciones para el diseño de nuevas aproximaciones farmacológicas. Por ejemplo, se pueden aprovechar las propiedades distintivas de las células tumorales para asegurar que los agentes citotóxicos alcancen preferentemente o exclusivamente las células tumorales, en vez de las normales. Así, por ejemplo, en procesos tumorales asociados a la sobreexpresión de receptores o moléculas de superficie, o a la expresión de formas alteradas de los mismos, se pueden diseñar complejos de moléculas letales acomplejadas a ligandos específicos de aquellas moléculas de superficie, con el objetivo de eliminar exclusivamente las células tumorales sin dañar las células normales circundantes.

Otras aproximaciones alternativas se centrarían en interferir con procesos de señalización que son específicos de células tumorales o están exacerbados en las mismas. No es ilógico pensar en la posibilidad de frenar el crecimiento de tumores cuyas células presentan alteraciones específicas de oncogenes o genes supresores concretos, mediante el bloqueo de algún factor de crecimiento sobreexpresado autocrinamente, la inhibición de la actividad de alguna tirosina kinasa sobreactivada, la desactivación de formas activadas de Ras, o la desactivación de algún factor de transcripción sobreactivado en las correspondientes células tumorales. Estas aproximaciones estarían centradas en la búsqueda de nuevos antitumorales capaces de bloquear la actividad de las proteínas señalizadoras mutadas, pero no la de sus versiones normales.

Desde hace años se han venido probando, con creciente éxito, ejemplos de regímenes terapéuticos de este tipo que implican tratamientos dirigidos específicamente contra alguna proteína oncogénica. Uno de los primeros ejemplos es el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda con ácido retinoico. Las células leucémicas, caracterizadas por la translocación del receptor de ácido retinoico que da lugar al oncogén híbrido PML/RAR?, sufren diferenciación terminal en respuesta a ácido retinoico debido a la fijación de este ligando a la porción RAR de la proteína de fusión PML/RAR que portan. Como consecuencia, el tratamiento con retinoico induce remisión clínica en la mayoría de los pacientes, aunque eventualmente se puedan producir relapsos de la enfermedad.

Las moléculas Ras activadas, responsables de hasta el 30% de tumores humanos, han sido también dianas muy estudiadas en el diseño de fármacos antitumorales. En particular, drogas inhibidoras del procesamiento de las moléculas Ras generadas por muchos laboratorios distintos han demostrado una gran capacidad de bloqueo de procesos tumorales en modelos animales, aunque su validez en cáncer humano parece estar actualmente cuestionada.

De modo similar, muchas otras moléculas señalizadoras cuya estructura o actividad esta alterada en procesos tumorales, están siendo estudiadas actualmente como dianas de gran variedad de nuevos compuestos en estudio. Las grandes posibilidades ofrecidas por la moderna química combinatoria junto con la rapidez y eficiencia de los sistemas actuales de screening de actividad antitumoral hacen concebir grandes esperanzas respecto al diseño e identificación de nuevos antitumorales, cada vez mas específicos, en un futuro próximo. Estas esperanzas están fundadas en resonantes éxitos recientes, como es el caso del Gleevec, un inhibidor específico de la actividad de ciertas familias específicas de moléculas con actividad tirosina kinasa. La FDA ha certificado recietemente una eficiencia curativa de este fármaco superior al 90% en leucemia mieloide crónica (translocacion de la tirosina kinasa abl) y también en carcinoma del estroma gastrointestinal (sobreexpresión del receptor tirosina kinasa kit). [>]