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CENTRO DE INVESTIGACION DEL CANCER

Cascadas y redes de señalización celular : rutas y redes.

[<] Las células de organismos pluricelulares están en permanente intercomunicación a través de señales de todo tipo (hormonas, citocinas, factores de crecimiento, pequeños péptidos, etc.) que regulan la proliferación, diferenciación, el metabolismo, el comportamiento celular, e incluso la muerte celular programada (apoptosis). Cuando estas señales llegan a las células diana, interaccionan con sus respectivos receptores y se produce la activación de rutas específicas de transducción de señales. Seguidamente, las señales son transmitidas hacia el interior de la célula, hasta los puntos en que se regula el metabolismo, la transcripción y traducción de genes, etc, para generar la respuesta adecuada. Cada señal extracelular es transducida a través de múltiples rutas, o cascadas de señalización, en las que intervienen numerosas proteínas que ganan y/o pierden su actividad biológica mediante diversas modificaciones tales como fosforilación, desfosforilación y translocación intracelular. Los estudios del Proyecto del Genoma Humano han revelado que, de los aproximadamente 32.000 genes identificados, un 20% codifican proteínas involucradas en los procesos de transducción de señales, incluyendo receptores tirosina quinasa, subunidades de proteínas G y enzimas generadores de señales. Tal magnitud nos indica que las células han diseñado un complejo entramado de vías de señalización, en el que diversas rutas pueden ser activadas por distintas hormonas en un mismo contexto celular. Por tanto, las distintas respuestas celulares dependerán en gran medida del conjunto de rutas, iguales o distintas, presentes en las células diana, que cada señal extracelular sea capaz de estimular.
Entre las distintas cascadas de señalización celular, la mejor estudiada es la denominada ruta Ras-MAPK, que implica, comúnmente, una serie de kinasas citosólicas activadas por agentes mitogénicos y sus receptores específicos de superficie. El esfuerzo conjunto de muchos laboratorios, incluido el nuestro, permitió que, en 1994, ésta fuera la primera ruta de señalización cuyos componentes fueron identificados en su totalidad, desde la superficie celular hasta el núcleo (Figura 6). 

Posteriormente, el estudio reciente de multitud de otras rutas de señalización ha permitido ir conociendo más detalles sobre los mecanismos de señalización intracelular, y comprobar que las distintas rutas no actúan de modo independiente sino que están a su vez interrelacionadas entre sí formando redes complejas de señalización intracelular (Figura 6). Desde el punto de vista global de la célula se tiende actualmente a hablar más de redes que de rutas de señalización. En estas redes están integradas numerosas proteínas señalizadoras distintas, responsables de la regulación de los diversos procesos celulares, siendo precisamente el balance entre las señales positivas y negativas de la red de señales lo que va a determinar la naturaleza de las respuestas celulares elicitadas (que pueden variar desde división a diferenciación o apoptosis, etc). La regulación de los procesos de señalización se puede dar a distintos niveles. La existencia de redes de señalización intracelular ofrece, por tanto, grandes posibilidades de modulación de las respuestas celulares en base a la regulación cualitativa, cuantitativa o temporal de los diversos componentes de la red en cada tipo celular. Por ejemplo, en una célula quiescente, pequeñas variaciones en los niveles locales de un factor de crecimiento puede hacer que la balanza de señales resultantes incline a la célula hacia la división en vez de hacia otro tipo de respuestas. [>]