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CENTRO DE INVESTIGACION DEL CANCER

Dominios modulares en señalización: Proteínas adaptadoras.

[<] Uno de los grupos más numerosos de proteínas oncogénicas está constituido por proteínas con actividad tirosina quinasa, capaces de fosforilar a otras proteínas en residuos específicos de tirosina, para así regular su función biológica y transmitir la señal. En los últimos diez años el descubrimiento de dominios o módulos de interacción entre proteínas ha permitido entender los detalles de los mecanismos moleculares que gobiernan la transducción de señales desde la superficie de la célula hasta su interior. Estos dominios están implicados en la localización subcelular, actividad funcional e intercomunicación entre las distintas proteínas señalizadoras con potencial oncogénico. Entre ellos son de especial interés los dominios SH2 y SH3 (de homología al dominio 2 y 3 de la proteína Src). Mientras los dominios SH2 reconocen y se unen a fosfotirosinas específicas, los dominios SH3 interaccionan con secuencias específicas ricas en prolina. Cuando un receptor de membrana con actividad tirosina quinasa es activado por unión a su respectivo ligando, se produce una autofosforilación en tirosinas específicas que a su vez actúan como reclamo para atraer hacia sí otras proteínas citosólicas con dominios SH2. Algunas de estas proteínas son también fosforiladas, activándose o actuando a su vez como reclamo para atraer a otras nuevas proteínas. El resultado es la formación de grandes complejos supramoleculares en la cara interna de la membrana plasmática, en torno a los receptores activados. La regulación fisiológica de estos receptores con actividad tirosina quinasa es la clave para poder entender los mecanismos que causan su activación oncogénica. En general, tanto para los receptores como para otras proteínas citosólicas con actividad tirosina quinasa que están involucradas en cáncer, la conversión oncogénica es el resultado de la desregulación en uno o varios de sus mecanismos de autocontrol que aseguran la represión normal de su dominio catalítico. Resulta llamativo que más de la mitad de los receptores de membrana con actividad tirosina quinasa se encuentren mutados o sobreexpresados en un amplio número de tumores. [>]