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Mecanismos autofágicos implicados en la regulación del tráfico endocítico y la señalización celular

Mecanismos autofágicos implicados en la regulación del tráfico endocítico y la señalización celular

Speaker: Inmaculada Serramito

Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), laboratorio 18
Host: -

Fecha: 15/02/2018 - 15/02/2018

Hora: 12:30

Salón de Actos del Centro de Investigación del Cáncer

La autofagia es una ruta de degradación celular que actúa como un mecanismo de control de calidad del citoplasma, eliminando agregados proteicos, orgánulos dañados y microorganismos invasores. Aunque la degradación aleatoria de citoplasma es una respuesta común a estrés nutricional, en los últimos años se han descrito modalidades selectivas de autofagia responsables de la eliminación específica de componentes potencialmente dañinos. Consecuentemente, alteraciones en esta ruta están implicadas en la patogénesis de distintos desórdenes, entre ellos, la enfermedad de Crohn. De hecho, en el caso de esta patología, se ha descrito recientemente que el incremento de susceptibilidad a la misma está asociado, entre otros factores, al polimorfismo T300A en el efector autofágico ATG16L1. Cabe destacar que además de su papel clave en la ruta autofágica, la molécula ATG16L1 está implicada en otras funciones no convencionales, esto es, no ligadas a esta vía de degradación.

Mediante el estudio del proceso autofágico atípico desencadenado por la proteína transmembrana TMEM59 hemos contribuido a dilucidar algunas de las funciones no convencionales de ATG16L1. En este caso, la activación de ATG16L1 conduce al marcaje con LC3 de endosomas de membrana sencilla en los que se localiza TMEM59, siendo así dirigidos al compartimento lisosómico. Sin embargo, la interacción de ATG16L1 con su motivo de unión (localizado en la región intracelular de TMEM59) se ve alterada en presencia del alelo de riesgo T300A. Dicha mutación afecta a la actividad autofágica de TMEM59, a su tráfico intracelular y a su capacidad para mediar xenofagia. Esto es, el alelo patológico ocasiona alteraciones en las actividades no convencionales mediadas por ATG16L1. Estos datos ponen de manifiesto la posible existencia de una familia de moléculas que comparten el motivo de unión a ATG16L1 y cuyas actividades biológicas, en términos de tráfico intracelular y funcionalidad, pueden ser reguladas por este mediador autofágico. Utilizando microarrays peptídicos hemos podido identificar 80 proteínas transmembrana que presentan diferentes versiones del motivo de unión en sus dominios intracelulares.

Nuestro objetivo es detallar el proceso llevado a cabo para el cribado de los candidatos identificados, así como describir los ensayos moleculares y funcionales que se están realizando actualmente con la intención de evaluar el impacto de ATG16L1 en las actividades biológicas de las moléculas que presentan el motivo.