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CENTRO DE INVESTIGACION DEL CANCER

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Nuevo paradigma para la generación de la leucemia linfoblástica aguda de células T a través de la reprogramación <I>in vivo</i>

Nuevo paradigma para la generación de la leucemia linfoblástica aguda de células T a través de la reprogramación in vivo

11/06/18

 

  • El abordaje de esta investigación, publicada en la revista The EMBO Journal, es fundamental tanto para la comprensión de la génesis de la leucemia linfoblástica aguda de células T, como para la traducción de este conocimiento a su prevención, tratamiento y pronóstico preciso. 

 

  • Las células T tumorales en los ratones empleados muestran firmas genéticas análogas a las células T malignas humanas. Por tanto, estos resultados podrían ser relevantes para mejorar la respuesta a las terapias actuales de la leucemia linfoblástica aguda de células T.

 

  • El marco de la investigación parte de la identificación de la célula de origen de la cual surge inicialmente la leucemia linfoblástica aguda es de gran importancia. En concreto, mediante este nuevo resultado de investigación demuestra que la expresión de la proteína Lmo2 restringida a células B reprograma dichas células B en leucemia linfoblástica aguda de células T. Por tanto, la expresión transitoria de Lmo2 en el modelo de ratón empleado es suficiente para la inducción de leucemia linfoblástica aguda de células T.

 

El grupo de investigación dirigido por Isidro Sánchez García, investigador del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) ha identificado por primera vez cómo se genera la leucemia linfoblástica aguda de células T vinculada al oncogén Lmo2. En concreto se ha demostrado, mediante el uso de modelos de ratón, que la proteína Lmo2 (que es necesaria en el proceso de formación de nuevas células sanguíneas) promueve la génesis de la leucemia linfoblástica aguda de células T. Mediante esta investigación se ha demostrado que una expresión temprana del oncogén Lmo2 tiene el potencial de inducir una leucemia linfoblástica aguda de células T agresiva, sin ninguna necesidad de su expresión perpetua para desarrollar leucemia linfoblástica aguda de células T. Por tanto, el papel de la proteína Lmo2 contrasta con la de otros oncogenes tradicionales, que son persistentemente activos en células tumorales completamente desarrolladas. Lmo2 es capaz de imponer la identidad tumoral T en la célula diana donde se exprese, pero el timo es indispensable para retener el fenotipo de leucemia linfoblástica aguda de células T. El estado de diferenciación de la célula de origen del tumor influye en la frecuencia y la latencia de la leucemia linfoblástica aguda de células T.

 

En los tumores hematológicos se detectan alteraciones frecuentes de la proteína Lmo2. A día de hoy se requiere ampliar el conocimiento sobre el impacto de esta proteína en la organización del conjunto de células especializadas que proceden de una célula troncal original (conocido como linaje) durante la génesis de la leucemia y sobre la importancia de la célula de origen para la heterogeneidad y agresividad de los tumores dirigidos por dicha proteína. Este nuevo abordaje trata de evitar conclusiones erróneas detectadas en otros enfoques de investigación. En concreto, trata de extrapolar la identidad de las células de origen cancerosa con un trazado de linaje funcional adecuado. Ello se debe a que las características moleculares de las células leucémicas no se corresponden, en muchos casos, con lo que parecen ser de acuerdo con su inmunofenotipo, es decir con la expresión de proteínas expresada en la célula. La leucemia linfoblástica aguda de células T se mantiene independientemente de la expresión de la proteína Lmo2. Por tanto, los datos demuestran que la expresión transitoria de la proteína Lmo2 en el modelo de ratón empleado en este estudio es suficiente para la inducción de leucemia linfoblástica aguda de células T tipo humano sin la necesidad de una expresión sostenida de Lmo2 en la masa de leucemia linfoblástica aguda de células T. 

 

El trabajo ha sido dirigido por grupo de investigación de Isidro Sánchez García, investigador principal del IBMCC (Universidad de Salamanca-CSIC) y ha contado con la colaboración de investigadores que desarrollan su trabajo en Alemania, en EE.UU y Austria.

 

Datos de publicación en EMBO J.

 

Lmo2 expression defines tumor cell identity during T-cell leukemogenesis

Idoia García-Ramírez 1,2*, Sanil Bhatia3*, Guillermo Rodríguez-Hernández1,2, Inés González-Herrero 1,2 , Carolin Walter 4 , Sara González de Tena-Dávila1,2, Salma Parvin 5,6 , Oskar Haas7, Wilhelm Woessmann8, Martin Stanulla9, Martin Schrappe10, Martin Dugas4, Yasodha Natkunam11, Alberto Orfao2,12, Verónica Domínguez 13 , Belén Pintado 13 , Oscar Blanco 2,14 , Diego Alonso-López 15 , Javier De Las Rivas 2,16 , Alberto Martín-Lorenzo 1,2 , Rafael Jiménez 2,17 , Francisco Javier García Criado 2,18 , María Begoña García Cenador 2,18 , Izidore S. Lossos 4,5, Carolina Vicente-Dueñas2#,  Arndt Borkhardt3#, Julia Hauer3#, and Isidro Sánchez-García 1,2#  

(*, #) Should be considered equal first authors and senior authors, respectively.

1 Experimental Therapeutics and Translational Oncology Program, Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, CSIC-USAL, Campus M. de Unamuno s/n, Salamanca, Spain.

2 Institute of Biomedical Research of Salamanca (IBSAL), Salamanca, Spain.

3 Department of Pediatric Oncology, Hematology and Clinical Immunology, HeinrichHeine University Dusseldorf, Medical Faculty, Dusseldorf, Germany.

4 Institute of Medical Informatics, University of Muenster, Germany

5 Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL, USA.

6 Department of Molecular and Cellular Pharmacology, University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL, USA.

7 Childrens Cancer Research Institute, St Anna Childrens Hospital, Vienna, Austria.

8 Department of Pediatric Hematology and Oncology, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany.

9 Pediatric Hematology and Oncology, Hannover Medical School, Hannover, Germany. 

10 Department of Pediatrics, Christian-Albrechts-University of Kiel and University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany.