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CENTRO DE INVESTIGACION DEL CANCER

  • Laboratorio 1

Dr. Eugenio Santos

RAS GENE PRODUCTS IN PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION SIGNALING PATHWAYS


Biografía

El Dr. Santos realizó su Tesis Doctoral en el Departamento de Microbiología de la Universidad de Salamanca. Realizó estancias postdoctorales en el Roche Institute of Molecular Biology (Nutley, NJ) (79-81) y el Laboratory of Cellular and Molecular Biology del National Cancer Institute (Bethesda, MD) (81-84), donde permaneció después como Principal Investigator hasta 2000, año en que se reincorporó a la Universidad de Salamanca como Catedrático de Microbiología y Director del Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC).

La carrera científica del Dr Santos se ha desarrollado en estrecha sincronía temporal con el progreso de la Oncología Molecular. Tras clonar y caracterizar el primer oncogen humano (H-ras, a partir de células de carcinoma de vejiga T24) a princípios de los años ochenta, su investigación se ha centrado siempre en el análisis de la estructura, función y regulación de genes y proteínas de la familia Ras. Durante la década de los 80, completó el trabajo pionero de aislar el oncogen H-ras y demostrar su activación oncogénica por médio de mutaciones puntuales con la demostración, por primera vez en humanos, de la presencia de un oncogén K-ras activado en tejido tumoral, pero no en tejido normal, del mismo paciente. Durante la década de los 90, el laboratorio del Dr. Santos utilizó modelos de proliferación o diferenciación dependiente de Ras, tales como oocitos de Xenopus o preadipocitos 3T3L1, para producir avances adicionales en el entendimento de la estructura/función de las proteínas Ras y su participación en vías transducción de señales que controlan la proliferación y diferenciación celular en eucariotas. Finalmente, durante la última decada el grupo del Dr. Santos han demostrado la especificidad funcional de los miembros canónicos de la familia Ras (H-Ras, N-Ras y K-Ras) y de sus activadores celulares específicos (GEF, factores de intercambio de nucleótidos de guanina) pertenecientes a las familias GRF y SOS, mediante un enfoque experimental que involucra la caracterización genómica y proteómica de cepas de ratones knockout para diversos genes Ras y GEF.

El Dr Santos es coordinador nacional de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) patrocinada por el Instituto de Salud Carlos III. Es tambien miembro de varios consejos editoriales y de asesoramiento científico, y ha sido mentor de más de 50 investigadores postdoctorales y estudiantes de postgrado durante su carrera científica. Ha recibido varios premios científicos, entre los que se cuenta el Premio Severo Ochoa de Investigación Biomédica (1996) o el Premio Echevarne de Oncología (2010), y también es miembro electo de la Real Academia de Medicina (RAMSA, Salamanca, España, 2003) y de la European Academy of Cancer Sciences (EACS, Bruselas, 2011).

Dr. Eugenio  Santos
Contacto

Dr. Eugenio Santos
Director, Centro de Investigación del Cancer.
Professor, Department of Microbiology and Genetics
University of Salamanca
Lab Nº1

923 294 720 (Ext. 4773)
923 294 743
cicancer(arroba)usal(.)es

Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC)
Campus Universitario Miguel de Unamuno s/n
37007 Salamanca
SPAIN

Líneas de investigación

Tras el descubrimiento y caracterización del primer oncogén humano (H-ras), el Dr. Santos y su grupo han centrado siempre su labor investigadora en el estudio de la estructura, función y regulación de los distintos miembros de la familia oncogénica Ras. En años recientes su trabajo se ha concentrado en el análisis de los mecanismos de activación específica de proteínas Ras por sus reguladores celulares GEF (guanine nucleotide exchange factors) en condiciones fisiológicas y/o patológicas como el cáncer. La aproximación experimental utilizada implica el análisis molecular (genómico/proteómico), celular y fenotípico de estirpes de ratones knockout generados en su laboratorio que son portadores de mutaciones inactivantes (individualmente o en combinación) en genes codificantes para proteínas Ras (H-Ras, N-Ras, K-Ras) y para sus principales activadores GEF en células de mamíferos (Sos1, Sos2, RasGrf1 y RasGrf2).

El objetivo general de la investigación actual de este grupo incluye (i) determinar la especificidad o redundancia funcional de las proteínas Ras y sus activadores GEF en distintas rutas de señalización y procesos fisiológicos o patológicos, así como (ii) la caracterizar en detalle los mecanismos celulares y moleculares implicados en los mismos.  

En este sentido, son áreas específicas de interés y trabajo experimental las siguientes:

                - Identificación de patrones transcriptómicos dependientes de cada locus Ras y GEF individual

                - Análisis de especificidad o redundancia funcional de los diferentes miembros individuales de la familia Ras y de las familias Sos y Grf de reguladores GEF por intercambio de nucleótidos.

                - Caracterización de mecanismos moleculares con que las proteínas Ras y GEF participan en procesos fisiológicos y patológicos como el cáncer.

                - Muestreo de alteraciones estructurales y funcionales de Ras y sus GEFs y su posible asociación con patologías concretas, especialmente el cáncer.

Los resultados generados hasta ahora apoyan la hipótesis de especificidad funcional para cada una de las isoformas Ras y GEF analizadas:

                La especificidad funcional de las proteínas Ras (Genes Cancer 2011; Sci Signal 2014) es avalada por estudios recientes de este laboratorio demostrando que diferentes isoformas de Ras juegan papeles funcionales claramente diferenciados en diversos contextos biológicos. Mientras que N-Ras está claramente implicada en respuestas de defensa/inmunomodulación y en respuestas apoptóticas (Oncogene 2007; Genome Biology 2009; Blood 2011; J ExpMed 2013), K-Ras ejerce un papel crítico en progresión del ciclo celular en la fase G1/S (Embo J 2010; PLoS One 2010). Otros estudios colaborativos han demostrado también aspectos diferenciales de la implicación de H-Ras y K-Ras en señalización intracelular (Cell Signal 2009) así como la contribución específica de R-Ras2/TC21 a desarrollo mamario (Mol Biol Cell 2012) y de H-Ras en procesos renales y control de la presión vascular sistémica (World J Urol 2009; Kidney Int 2010; Hypertension 2010; Am J Physiol Cell Physiol 2012).

                El análisis de nuestras líneas de ratones KO para RasGrf1 y RasGrf2 ha demostrado la diferente funcionalidad de estas dos proteínas, por otro lado muy similares en secuencia y estructura (BBA Rev Cancer 2011). Así, RasGrf1 juega un importante papel en control funcional de células beta del pancreas (Embo J 2003, BMC Genomics 2014) y en procesos de fotorrecepción (Neuroscience 2007; J. Neurochem 2009), mientras que RasGrf2 coopera con Vav (con actividad GEF sobre GTPasas de la familia Rho) en señalización de linfocitos T y linfomagénesis (Mol Cell Biol 2007; PLoS One 2009). En estudios recientes participando en consorcios internacionales para el análisis de SNPs en poblaciones humanas mediante GWAS, nuestros ratones KO han servido para demostrar implicación funcional de RasGrf1 en predisposición a defectos de visión como la miopía (Nat Genetics 2010) y de RasGrf2 en predisposición a conductas adictivas al alcohol (PNAS 2011; PNAS 2012; Psychopharmacology 2014).

                Nuestros estudios previos han documentado también distinta funcionalidad de los miembros de la familia Sos en células de mamíferos. Análisis de animales KO constitutivos para estos loci demuestran que Sos1 es indispensable para el desarrollo embrionario (EMBO J 2000) mientras que Sos2 es perfectamente dispensable en ratones adultos (Mol Cell Biol 2000). Sin embargo, estudios recientes usando un KO condicional de Sos1 inducible por tamoxifeno indican que ratones adultos carentes de Sos1 pero que expresan Sos2 son perfectamente viables, sugiriendo redundancia funcional de Sos1 y Sos2 en mantenimiento/homeostasis del organismo adulto (Mol Cell Biol 2013).

Proyectos
  • INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (2016-)

  • Junta de Castilla y León (2014-2015)

    Activadores Ras-GEF de las familias Sos y Grf como marcadores y dianas en procesos de desarrollo normal y tumoral

  • Instituto de Salud Carlos III (2014-2016)

    Activación de oncoproteínas Ras por GEFs de las familias Sos y Grf y su implicación en procesos fisiológicos y tumorales. Validación como biomarcadores y/o dianas terapéuticas

  • Ministerio de Economía y Competitividad/Instituto de Salud Carlos III . (2013-2016)

    Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RD12/0036/0001)

  • Fundación Solórzano (2013-2013)

    Papel de las proteínas SOS en el desarrollo y maduración de los linfocitos B y T

  • Fundación Lucha Contra La Ceguera (FUNDALUCE) (2013-2013)

    Los ratones KNOCKOUT para RASGRF1 y RASGRF2 como modelos de degeneración retiniana

  • Junta de Castilla y León (2011-2000)

    Convenio de Subvención directa Consejería Educacion a la Fundación de Investigación del Cáncer.

  • Insituto de Salud Carlos III (2010-2013)

    Mecanismos de especificidad funcional de oncoproteinas RAS y sus activadores celulares específicos GEF en procesos fisiológicos y patológicos

  • Junta de Castilla y Leon (2008-2010)

    Especificidad funcional de proteinas ras y sus activadores gef en procesos fisiológicos y patológicos

  • Junta de Castilla y Leon (2008-2010)

    Especificidad funcional de proteinas ras y sus activadores gef en procesos fisiológicos y patológicos

  • Junta de Castilla y León (2008-2010)

    Estudios de especifidad funcional de oncoproteinas ras y sus activadores celulares

  • Instituto de Salud Carlos III (2007-2009)

    MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOPROTEINAS RAS: ANALISIS DE ESPECIFICIDAD FUNCIONAL DE DIANAS RAS Y SUS ACTIVADORES GEF EN PROCESOS FISIOLOGICOS Y PATOLOGICOS

  • Instituto de Salud Carlos III (2007-2007)

    Instituto de Salud Carlos III.

  • UNIVERSIDAD DE SALAMANCA (2006-0000)

    CURSOS DE DOCTORADO

  • JUNTA DE CASTILLA Y LEON (2005-2007)

    dAnálisis funcional de las familias SOS y GRF de activadores de proteínas RAS.

  • MINISTERIO DE CINECIA Y TECNOLOGÍA (2004-2007)

    ANALISIS FUNCIONAL DE PROTEÍNAS RAS EN RATONES MOSIFICADOS GENETICAMENTE

  • Ministerio de Ciencia y Tecnologia (2003-2006)

    Especificidad funcional de isoformas de la familia RAS

  • JUNTA DE CASTILLA Y LEON (2002-2004)

    Análisis de la función in vivo de protínas RAS y su activación por intercambiadores de nucleotidos GEFS

  • Instituto de Salud Carlos III (2002-2005)

    Implicación de proteinas RAS y sus activadores GEF en procesos fisiológicos y patológicos: estudio genómico usando modelos animales KNOCKOUT.

  • (-)

    Convenio de Subvención directa Consejería Educacion a la Fundación de Investigación del Cáncer.

Junta de Castilla y León Ministerio de economía y competitividad Fondo europeo de desarrollo regional
Publicaciones

(*) Means equal contribution as senior authors.



2019
2018
2017
2016

A translational systems biology approach in both animals and humans identifies a functionally related module of accumbal genes involved in the regulat

Stacey D, Lourdusamy A, Ruggeri B, Maroteaux M, Jia T, Cattrell A, Nymberg C, Banaschewski T, Bhattacharyya S, Band H, Barker G, Bokde A, Büchel C, Carvalho F, Conrod P, Desrivières S, Easton A, Fauth-Buehler M, Fernandez-Medarde A, Flor H, Frouin V, Gallinat J, Garavanh H, Heinz A, Ittermann B, Lathrop M, Lawrence C, Loth E, Mann K, Martinot JL, Nees F, Paus T, Pausova Z, Rietschel M, Rotter A, Santos E, Smolka M, Sommer W, Mameli M, Spanagel R, Girault JA, Mueller C, Schumann G, , 
J Psychiatry Neurosci; 2016; 41(3); 192-202; 26679926


2014
2013
2012

RASGRF2 regulates alcohol-induced reinforcement by influencing mesolimbic dopamine neuron activity and dopamine release.

Stacey D, Bilbao A, Maroteaux M, Jia T, Easton AC, Longueville S, Nymberg C, Banaschewski T, Barker GJ, Büchel C, Carvalho F, Conrod PJ, Desrivières S, Fauth-Bühler M, Fernandez-Medarde A, Flor H, Gallinat J, Garavan H, Bokde AL, Heinz A, Ittermann B, Lathrop M, Lawrence C, Loth E, Lourdusamy A, Mann KF, Martinot JL, Nees F, Palkovits M, Paus T, Pausova Z, Rietschel M, Ruggeri B, Santos E, Smolka MN, Staehlin O, Jarvelin MR, Elliott P, Sommer WH, Mameli M, Müller CP, Spanagel R, Girault JA, Schumann G, , 
Proc. Natl. Acad. Sci. U.; 2012; 109(51); 21128-33; 23223532


2011

Genome-wide association and genetic functional studies identify autism susceptibility candidate 2 gene (AUTS2) in the regulation of alcohol consumptio

Schumann G, Coin LJ, Lourdusamy A, Charoen P, Berger KH, Stacey D, Desrivières S, Aliev FA, Khan AA, Amin N, Aulchenko YS, Bakalkin G, Bakker SJ, Balkau B, Beulens JW, Bilbao A, de Boer RA, Beury D, Bots ML, Breetvelt EJ, Cauchi S, Cavalcanti-Proença C, Chambers JC, Clarke TK, Dahmen N, de Geus EJ, Dick D, Ducci F, Easton A, Edenberg HJ, Esko T, Esk T, Fernandez-Medarde A, Foroud T, Freimer NB, Girault JA, Grobbee DE, Guarrera S, Gudbjartsson DF, Hartikainen AL, Heath AC, Hesselbrock V, Hofman A, Hottenga JJ, Isohanni MK, Kaprio J, Khaw KT, Kuehnel B, Laitinen J, Lobbens S, Luan J, Mangino M, Maroteaux M, Matullo G, McCarthy MI, Mueller C, Navis G, Numans ME, Núñez A, Nyholt DR, Onland-Moret CN, Oostra BA, O'Reilly PF, Palkovits M, Penninx BW, Polidoro S, Pouta A, Prokopenko I, Ricceri F, Santos E, Smit JH, Soranzo N, Song K, Sovio U, Stumvoll M, Surakk I, Thorgeirsson TE, Thorsteinsdottir U, Troakes C, Tyrfingsson T, Tönjes A, Uiterwaal CS, Uitterlinden AG, van der Harst P, van der Schouw YT, Staehlin O, Vogelzangs N, Vollenweider P, Waeber G, Wareham NJ, Waterworth DM, Whitfield JB, Wichmann EH, Willemsen G, Witteman JC, Yuan X, Zhai G, Zhao JH, Zhang W, Martin NG, Metspalu A, Doering A, Scott J, Spector TD, Loos RJ, Boomsma DI, Mooser V, Peltonen L, Stefansson K, van Duijn CM, Vineis P, Sommer WH, Kooner JS, Spanagel R, Heberlein UA, Jarvelin MR, Elliott P, 
Proc. Natl. Acad. Sci. U.; 2011; 108(17); 7119-24; 21471458

RasGrf1 deficiency delays aging in mice.

Borrás C, Monleón D, López-Grueso R, Gambini J, Orlando L, Pallardó FV, Santos E, Viña J, Font de Mora J, 
Aging (Albany NY); 2011; 3(3); 262-76; 21422498


2010
2009
2008
2007
2006
2005
-
Patentes
  • Animal models and derived cells for use thereof in determination of useful compounds in the treatment of T-cell lymphomas
    García Bustelo Xosé Ramón Ruiz Macías Sergio Santos De Dios Eugenio
    ES2341213 (A1) WO2010070170 (A1); 2008-12-15

  • Animal models and derived cells for use thereof in determination of useful compounds in the treatment of T-cell lymphomas
    García Bustelo Xosé Ramón / Ruiz Macías Sergio / Santos De Dios Eugenio
    ES2341213 (A1) WO2010070170 (A1); 2008-12-15

Grupo
  • Dr. Eugenio  Santos Dr. Eugenio Santos

    Dr. Eugenio Santos

    RAS GENE PRODUCTS IN PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION SIGNALING PATHWAYS

    Telf.: +34 923 294 801

    Fax:

    Email: esantos@usal.es


    Contacto

    Dr. Eugenio Santos de Dios
    Investigador Principal y director del Centro de Investigación del Cáncer
    Laboratorio Nº 1.

    Catedrático, Departamento de Microbiología y Genética de la Universidad de Salamanca.

    923 294 720 (Ext. 4773)
    923 294 743
    cicancer(arroba)usal(.)es

    Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC)
    Campus Universitario Miguel de Unamuno s/n
    37007 Salamanca
    SPAIN


    Biografía

    El Dr. Santos realizó su Tesis Doctoral en el Departamento de Microbiología de la Universidad de Salamanca. Realizó estancias postdoctorales en el Roche Institute of Molecular Biology (Nutley, NJ) (79-81) y el Laboratory of Cellular and Molecular Biology del National Cancer Institute (Bethesda, MD) (81-84), donde permaneció después como Principal Investigator hasta 2000, año en que se reincorporó a la Universidad de Salamanca como Catedrático de Microbiología y Director del Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC).

    La carrera científica del Dr Santos se ha desarrollado en estrecha sincronía temporal con el progreso de la Oncología Molecular. Tras clonar y caracterizar el primer oncogen humano (H-ras, a partir de células de carcinoma de vejiga T24) a princípios de los años ochenta, su investigación se ha centrado siempre en el análisis de la estructura, función y regulación de genes y proteínas de la familia Ras. Durante la década de los 80, completó el trabajo pionero de aislar el oncogen H-ras y demostrar su activación oncogénica por médio de mutaciones puntuales con la demostración, por primera vez en humanos, de la presencia de un oncogén K-ras activado en tejido tumoral, pero no en tejido normal, del mismo paciente. Durante la década de los 90, el laboratorio del Dr. Santos utilizó modelos de proliferación o diferenciación dependiente de Ras, tales como oocitos de Xenopus o preadipocitos 3T3L1, para producir avances adicionales en el entendimento de la estructura/función de las proteínas Ras y su participación en vías transducción de señales que controlan la proliferación y diferenciación celular en eucariotas. Finalmente, durante la última decada el grupo del Dr. Santos han demostrado la especificidad funcional de los miembros canónicos de la familia Ras (H-Ras, N-Ras y K-Ras) y de sus activadores celulares específicos (GEF, factores de intercambio de nucleótidos de guanina) pertenecientes a las familias GRF y SOS, mediante un enfoque experimental que involucra la caracterización genómica y proteómica de cepas de ratones knockout para diversos genes Ras y GEF.

    El Dr Santos es coordinador nacional de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) patrocinada por el Instituto de Salud Carlos III. Es tambien miembro de varios consejos editoriales y de asesoramiento científico, y ha sido mentor de más de 50 investigadores postdoctorales y estudiantes de postgrado durante su carrera científica. Ha recibido varios premios científicos, entre los que se cuenta el Premio Severo Ochoa de Investigación Biomédica (1996) o el Premio Echevarne de Oncología (2010), y también es miembro electo de la Real Academia de Medicina (RAMSA, Salamanca, España, 2003) y de la European Academy of Cancer Sciences (EACS, Bruselas, 2011).

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  • Noelia Bautista Estévez Noelia Bautista Estévez

    Noelia Bautista Estévez

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  • Nuria Calzada Nieto Nuria Calzada Nieto

    Nuria Calzada Nieto

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    María Carranza Jiménez

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    María Carranza Jiménez

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    Juan Carlos Fernández Izquierdo

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  • Alberto  Fernández Medarde Alberto Fernández Medarde

    Alberto Fernández Medarde

    Role for Ras Guanine Nucleotide Exchange Factors RasGrf1 and RasGrf2 in Central Nervous System

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    Análisis del papel que los GEFs para Ras, RasGrf1 y RasGrf2 tienen en el Sistema Nervioso Central. Caracterización de proteínas implicadas en los procesos fisiológicos regulados por estos GEFs: fotorrecepción y generación de memoria.

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  • Rocío Fuentes Mateos Rocío Fuentes Mateos

    Rocío Fuentes Mateos

    Caracterización del fenotipo de los ratones doble-KO para H-Ras y N-Ras

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    RÓSULA GARCÍA NAVAS

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    Carmela Gómez Rodríguez

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    David Jimeno García

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    Mª Pilar Liceras Boillos

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    Marta López Yus

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    Cynthia Mucientes Valdivieso

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  • Ophélie Poveda Ophélie Poveda

    Ophélie Poveda

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