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CENTRO DE INVESTIGACION DEL CANCER

Las rutas de señales mediadas por Ras.

[<] En mamíferos, la familia de proto-oncogenes Ras está formada por tres miembros, H-, N- y K-Ras, de los que se han encontrado mutaciones activantes en aproximadamente un 25% de los tumores humanos. Estas mutaciones no se encuentran igualmente distribuidas entre las tres isoformas ya que la gran mayoría ocurre en K-Ras y N-Ras, mientras que su detección en H-Ras es mucho más escasa. Las proteínas Ras son GTPasas de bajo tamaño molecular localizadas en la cara interna de la membrana plasmática, donde están ciclando continuamente entre el estado activo (complejo Ras.GTP) y el estado inactivo (complejo Ras.GDP). Las mutaciones activantes de Ras impiden que la actividad intrínseca de Ras funcione correctamente hidrolizando el GTP a GDP, lo que conlleva una permanente activación de la proteína. Las rutas de señales que activan a Ras son muy diversas e incluyen receptores tirosina quinasas, como EGF y PDGF, receptores de integrinas acoplados a proteínas G heterotriméricas y receptores de citocinas como interleucina-2. Las proteínas oncogénicas Ras están alteradas de tal modo que estimulan señales mitogénicas en las células afectadas sin necesidad de que ocurra una activación de los receptores de membrana localizados más arriba en el proceso de señalización. Esta independencia de las señales exógenas del crecimiento confiere a las células modificadas una autonomía que disrupciona el control correcto de la proliferación celular. A su vez, las proteínas Ras activan múltiples rutas de señales, siendo las de Raf-MEK-MAPK y fosfoinosítido (PI) 3-quinasa las más conocidas y relevantes en los procesos tumorales. Otras dianas menos conocidas de Ras incluyen PKC?, RalGDS, AF-6, Canoe, Nore1, etc.

Muchas de las proteínas componentes de rutas activadas por Ras poseen actividad serina y treonina quinasa. Entre ellas, Raf y MAPK son muy importantes en diferentes procesos celulares inducidos por Ras, tales como proliferación y diferenciación. Sin embargo, aunque formas activadas de estas quinasas son capaces de inducir focos de transformación en células de mamífero en cultivo, se conocen pocas formas oncogénicas de serina-treonina quinasas que se expresen en tumores. En concreto, la forma oncogénica v-raf se ha encontrado únicamente en determinados tumores de aves, pero no se ha detectado en tumores humanos hasta la fecha. Estos resultados sugieren que son otras rutas dependientes de Ras las que tienen mayor transcendencia en los procesos tumorales. 

La activación de PI3-quinasa por Ras oncogénico es esencial para suprimir la apoptosis, lo que ocurre, en parte, a través de la proteína quinasa B (PKB/Akt). La importancia de PI3-quinasa-Akt en cáncer ha sido reafirmada más recientemente por el descubrimiento de PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina delecionado en el cromosoma 10), también conocido como MMAC1 y TEP1. PTEN desfosforila el fosfoinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3), producto de PI3-quinasa y un regulador clave de Akt. Por tanto, la pérdida de PTEN activa indirectamente a Akt al permitir la acumulación de PIP3. De este modo, cabe pensar que la activación de Akt por Ras es biológicamente similar a la pérdida de PTEN y por ello se considera a PTEN como un gen supresor de tumores. Este equilibrio resulta particularmente importante en determinados tumores sólidos. Sin embargo, la prevalencia en leucemias es menos significativa, lo que sugiere que las células hematopoyéticas tienen otras rutas preferentemente desreguladas en la progresión carcinogénica. Valga resaltar aquí que, en leucemias mieloides crónicas, Bcr-Abl es capaz de activar las rutas de Ras y PI3-quinasa. También se han encontrado mutaciones activantes de N-Ras en leucemias mielodisplásicas y mieloproliferativas, aunque con baja frecuencia.

Los procesos de activación (formación de Ras.GTP) y la inactivación (formación de Ras.GDP) de Ras están catalizados a su vez por proteínas específicas que favorecen, respectivamente, el intercambio de nucleotidos de guanina en el primer caso (guanine nucleotide exchange factors, GEFs) o que activan la actividad intrínseca en Ras de hidrolizar el GTP a GDP (GTPase activating proteins, GAPs). La pérdida de función de la proteína Ras-GAP NF-1 es característica de la neurofibromatosis de tipo 1 (síndrome von Recklinghausen) en que los pacientes son susceptibles de padecer diferentes tipos de cánceres, especialmente leucemia. Lógicamente, con la pérdida de función en NF-1 se impide la hidrólisis del GTP y Ras permanece activado. 

Las GTPasas de la familia Rho pertenecen a la gran superfamilia de proteínas Ras, con las que comparten una alta homología de secuencia y estructura. Las proteínas Rho están implicadas en diversos procesos celulares de control de la morfología celular, la organización del citoesqueleto, adhesión, movimiento y, además son capaces de regular la expresión génica y desencadenar la activación de quinasas citosólicas. Sin embargo, a diferencia de Ras, no se han encontrado mutaciones activantes de Rho en tumores. No obstante, una serie de experimentos recientes han aportado información que sugiere que los GEFs de Rho pueden estar implicados en oncogénesis. En la actualidad diversos grupos siguen estudiando esta hipótesis con expectación.

Por lo que se refiere a su especificidad funcional, los tres genes ras presentes en las células de mamíferos (H-, N- y K-ras) parecen tener, al menos en parte, papeles diferentes en base a la observación de su activación en distintos tipos de tumores y a la diferente localización subcelular y vías de procesamiento de las proteínas productos de cada uno de ellos. Esta diferente localización subcelular se debe a la región hipervariable de la zona carboxilo-terminal de las distintas moléculas Ras, que determina la unión de grupos palmitoílo y/o farnesilo, los cuales dirigen la proteína a su destino final. La distinta distribución de los tres tipos de Ras hace que los efectores con los que puedan interaccionar sean diferentes y que, por ello, se obtengan distintas respuestas. La diferente capacidad de señalización de estas tres proteínas se pone también de manifiesto en los modelos animales deficientes en las mismas. Mientras que la disrupción génica de K-Ras es letal, la de los loci H- y N-Ras son perfectamente viables, tanto por separado como en combinación. Otro dato que avala la diferente funcionalidad de estas moléculas es la capacidad oncogénica de las mismas. K-Ras es el más tumorigénico de los tres, con incidencias altísimas en cáncer de páncreas, pulmón y colon. Además, la presencia de mutaciones en K-Ras se asocia con un mal pronóstico. Mutaciones en N-Ras son encontradas en un menor número de tumores, aunque llegan a un 30% en el caso de leucemias agudas no linfoides. Finalmente, H-Ras es el de menor incidencia en cáncer, aunque se han encontrado mutaciones en H-Ras en cáncer de vejiga, próstata y tiroides especialmente. [>]