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SEMINARIO CIC

Biolog√≠a y funci√≥n de CEREBLON, la prote√≠na de uni√≥n de IMIDs, en Mieloma M√ļltiple

Seminario CIC
Biolog√≠a y funci√≥n de CEREBLON, la prote√≠na de uni√≥n de IMIDs, en Mieloma M√ļltiple


Ponente: Elena Díaz-Rodríguez

Procedencia: Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC)

T√≠tulo del seminario: Biolog√≠a y funci√≥n de CEREBLON, la prote√≠na de uni√≥n de IMIDs, en Mieloma M√ļltiple

Día y hora: 24-04-2014 a las 12:30

Lugar: Salón de Actos del CIC

Abstract:

El mieloma m√ļltiple es la segunda dolencia hematol√≥gica m√°s frecuente. A pesar de la mejora en su pron√≥stico y el aumento en su esperanza de vida durante los √ļltimos a√Īos gracias al desarrollo de nuevos f√°rmacos, a d√≠a de hoy sigue siendo una enfermedad incurable debido a la aparici√≥n de resistencia a los tratamientos. Entre estos nuevos f√°rmacos est√°n los agentes inmunomoduladores o IMIDs, derivados de la talidomida como lenalidomida o pomalidomida. Hasta hace poco no se conoc√≠a el mecanismo de acci√≥n de estos f√°rmacos, si bien recientemente se ha descrito que la prote√≠na cereblon (CRBN) es su diana celular. En otros sistemas celulares CRBN se une a un complejo ubiquitin-ligasa que incluye a las prote√≠nas DDB1 y Cul4. Como no hay muchos datos acerca de la funci√≥n de CRBN en el contexto del mieloma, decidimos estudiar el papel de esta prote√≠na para poder, adem√°s, entender como se generan las resistencias a IMIDs que surgen en la cl√≠nica. Para ello hemos generado anticuerpos capaces de reconocer CRBN humano en ensayos de inmunoprecipitaci√≥n y Western Blot y con ellos hemos analizado los niveles de CRBN presentes en una bater√≠a de l√≠neas celulares de mieloma m√ļltiple. Todas ellas presentan niveles similares de esta prote√≠na, independientemente de su respuesta al tratamiento con IMIDs. Adem√°s en ellas se forma, de manera eficiente, el complejo funcional CRBN-DDB1-Cul4. Por otro lado, la disminuci√≥n del contenido celular de CRBN induce muerte celular por apoptosis en este contexto incluso en aquellas l√≠neas resistentes al tratamiento por IMIDs. Adem√°s, las c√©lulas que sobreviven a esta bajada en la cantidad de CRBN dejan de ser sensibles al tratamiento con estos f√°rmacos. A nivel molecular, el tratamiento con estos agentes induce, a largo plazo, una ligera reducci√≥n en los niveles no s√≥lo de CRBN, sino tambi√©n del complejo funcional. Por otro lado, el tratamiento con otros f√°rmacos que producen muerte celular en c√©lulas de mieloma como el bortezomib o la dexametasona tambi√©n producen esta disminuci√≥n en la cantidad de CRBN, de manera r√°pida y pronunciada. Todos estos datos apuntan a un papel de CRBN no s√≥lo en la respuesta a los IMIDs y la generaci√≥n de resistencias a estos agentes, sino tambi√©n en el mantenimiento de la viabilidad celular en el contexto del mieloma.

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