27/05/2026
La degradación dirigida de una proteína clave hace retroceder tumores de pulmón en ratón, pero no evita resistencias
El equipo del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS), dirigido por David Santamaría, en estrecha colaboración con investigadores del IRB Barcelona, han desarrollado un modelo preclínico de cáncer de pulmón en ratón. Este modelo permite eliminar de forma selectiva la proteína KRAS. Al hacerlo, los tumores retroceden con rapidez. Además, el modelo permite observar cómo, con el tiempo, los tumores se rearman al desregular su propia maquinaria de degradación de proteínas.
Salamanca-Barcelona, 27 mayo 2026. El trabajo ha sido publicado en la revista Cancer Research. Una de las evidencias clave que aporta es que la degradación dirigida de la versión mutada de la proteína KRAS puede reducir de forma drástica tumores de adenocarcinoma de pulmón en modelos pre-clínicos en ratón.
KRAS es uno de los genes más alterados en cáncer y suele aparecer mutado en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas de pulmón. Estas mutaciones hacen que la proteína KRAS esté permanentemente activa y envíe señales que impulsan el crecimiento del tumor. En los últimos años se han aprobado fármacos dirigidos contra una variante concreta, KRAS G12C, pero su efecto suele ser limitado en el tiempo porque los tumores acaban progresando tras desarrollar resistencias al tratamiento. Además, para otras mutaciones importantes, como KRAS G12V —la que se estudia en este trabajo— todavía no hay fármacos específicos aprobados, lo que hace especialmente relevante explorar nuevas estrategias como la degradación dirigida de la proteína.
Frente a los fármacos clásicos, que bloquean la actividad de una proteína necesaria para la progresión del cáncer, la degradación dirigida busca que la propia célula la destruya. Para ello se emplean moléculas que se unen a la proteína diana (en este caso KRAS mutado) y la acercan a la maquinaria celular encargada de marcar proteínas para su eliminación. De este modo, la proteína se elimina, de forma similar a lo que ocurriría si se “apagase” genéticamente, pero utilizando un compuesto químico.
Dado que no existen degradadores de KRAS efectivos ni, por tanto, aprobados para uso clínico, en la investigación se ha utilizado una estrategia que permite añadir una “etiqueta” a la proteína KRASG12V y degradarla de forma controlada. Gracias a esta metodología, el equipo puede estudiar con mucha precisión qué ocurre cuando se elimina KRASG12V en tumores de pulmón avanzados en un organismo vivo.
Un modelo de adenocarcinoma de pulmón en ratón
Para estudiar este tipo de cáncer, el equipo generó tumores de adenocarcinoma de pulmón en ratones a partir de células que llevan la versión etiquetada y degradable de KRAS G12V. Estos tumores se siguieron en tiempo real gracias a señales de luz emitidas por las células tumorales, lo que permitió monitorizar su crecimiento y respuesta al tratamiento.
Una vez establecidos los tumores, los investigadores trataron a los animales con un compuesto diseñado para degradar KRAS G12V por el reconocimiento de la etiqueta molecular. En pocos días observaron una marcada regresión tumoral. Los análisis del tejido pulmonar confirmaron que la degradación de KRAS apagaba las señales que impulsan la proliferación de las células tumorales, reducía el número de células en división y aumentaba la muerte celular programada.
Otras conclusiones de la investigación
Además de los efectos directos sobre las células tumorales, la eliminación de KRAS G12V también modificó el entorno inmunitario que rodea al tumor. Sin embargo, cuando el equipo repitió los experimentos en ratones sin sistema inmune funcional, la regresión inicial de los tumores fue muy similar. Esto sugiere que, al menos en las primeras fases, la desaparición de los tumores se debe sobre todo a cambios internos de las propias células cancerosas, más que a una respuesta del sistema inmunitario.
Otro de los aspectos más relevantes del estudio es que, pese a la profunda regresión inicial, los tumores acabaron reapareciendo en muchos animales tratados a largo plazo. Al analizar estos tumores resistentes, el equipo encontró que, en la mayoría de casos, la proteína KRASG12V seguía presente, lo que sugiere que la resistencia no se debe a que las células dejen de depender de KRAS, sino a que dejan de degradarlo de forma eficaz. En el estudio se caracterizan varoas alteraciones que dan lugar a la peerdida de capacidad de degradación y que pudieran anticipar el escenario en pacientes cuando degradadores eficaces acabene aprobándose para uso clínico.
En la investigación se ha constatado que, al restaurar los niveles iniciales, los tumores siguen siendo dependientes del KRAS oncogénico y que combinar o alternar diferentes tipos de fármacos dirigidos a la misma diana (degradadores e inhibidores) podría ser una estrategia para retrasar o superar la resistencia.
Un trabajo colaborativo internacional
El estudio está liderado por David Santamaría y Alberto Martín, del Programa de Mecanismos Moleculares del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer, y por Cristina Mayor‑Ruiz, del IRB Barcelona. En la investigación participan también científicos de la Universidad de Salamanca, el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), el Centro de Aplicación Médica e Investigación de la Universidad de Navarra, el Catalan Institute of Oncology, la Universidad de Lieja, la Universidad de Turín y otras instituciones europeas.
El laboratorio de David Santamaría ha contado para este proyecto con financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer y del Ministerio de Ciencia e Innovación.
La colaboración entre el Centro de Investigación del Cáncer y el IRB Barcelona ha sido clave para integrar el desarrollo químico de PROTACs, los modelos avanzados de cáncer de pulmón en ratón y las tecnologías de análisis ómico de alto rendimiento.
Sobre el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS)
El Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca es una institución líder en investigación biomédica en España, dedicada al estudio molecular y celular del cáncer. Como instituto mixto de investigación en los que participan el CSIC, la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca, el Centro de Investigación del Cáncer combina excelencia científica con un compromiso firme hacia la innovación y el desarrollo tecnológico. Para la implementación de su estrategia científica, cuenta con ayudas de la Escalera de Excelencia de la Junta de Castilla y León, de los programas CSIC-MaX (del CSIC) y AECC-Centros (de la Fundación Científica de la AECC).
Referencia al artículo
Martín A., García‑Pérez I.M., San José S. et al. “Targeted KRASG12V Degradation in vivo Elicits Lung Adenocarcinoma Regression with Subsequent Relapse from Dysregulated Proteolysis”. Cancer Research, 2026. Enlace al artículo: [doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-5172].
Vídeo David Santamaría: https://youtu.be/D_jrRQQhAoQ
