Implicación de la quinasa humana VRK1 en enfermedades neurodegenerativas
Elena Martín Doncel
Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC), Salamanca
VRK1 es una serina-treonina quinasa implicada en múltiples procesos biológicos, entre los más destacados se encuentran su papel en la regulación del ciclo celular, respuesta al daño en el ADN, rotura de la envuelta nuclear durante la división celular, regulación de la dinámica de ensamblaje y desensamblaje de los cuerpos de Cajal, condensación de la cromatina, fragmentación del aparato de Golgi, y en procesos de desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. En los últimos años, se han reportado casos de pacientes que presentan ciertas variantes de VRK1 muy poco frecuentes en la población, que generan distintas neuropatías severas. En este trabajo caracterizamos las variantes patogénicas de VRK1 a distintos niveles, para comprender el papel de la quinasa en el desarrollo del sistema nervioso. Observamos que las variantes generan alteraciones en estabilidad y actividad catalítica de la quinasa, y comprometen la capacidad de las células para progresar en el ciclo, responder al daño en el ADN y formar cuerpos de Cajal, y también modifican su capacidad de migración. Por otra parte, estudiamos la implicación de VRK1 en la enfermedad Ataxia espinocerebelosa tipo I (SCA1), una enfermedad rara, a través del estudio de la relación entre VRK1 y la proteína responsable de SCA1, Ataxina1. Observamos que ambas proteínas interaccionan en el núcleo de las células, siendo esta interacción más fuerte con la Ataxina1 expandida. Además, determinamos que VRK1 ejerce un papel protector sobre la degradación de Ataxina1, puesto que al silenciar a la quinasa disminuyen los niveles proteicos de Ataxina1. Por último, verificamos que VRK1 fosforila a Ataxina1 normal frente a la expandida, y proponemos el residuo serina 239 como la posible diana de fosforilación de VRK1.