El paclitaxel activa un mecanismo de contracción en células tumorales

Un trabajo liderado por Miguel Vicente-Manzanares, investigador del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS), ha identificado un mecanismo por el que uno de los fármacos más utilizados frente a tumores sólidos, el paclitaxel, aumenta la contracción de células tumorales. El estudio muestra que el tratamiento libera rápidamente la proteína GEF-H1 de los microtúbulos y activa una cadena de señales que modifica la maquinaria mecánica de la célula, alterando su capacidad migratoria e invasiva.

La investigación está firmada en primer lugar por Gloria Asensio-Juárez, quien formó parte del grupo de investigación de Miguel Vicente-Manzanares. También participan Rafael Pérez-Díaz, Hugo Ramos-Solano, Marina Garrido-Casado y Vanessa C. Talayero, del Centro de Investigación del Cáncer y a la Universidad de Salamanca. El artículo se publica en acceso abierto en Molecular Oncology, revista de la Federación de Sociedades Bioquímicas Europeas, FEBS.

24 septiembre, Salamanca. El paclitaxel pertenece a la familia de los taxanos. Se utiliza para tratar diversos tumores sólidos y su acción más conocida consiste en estabilizar los microtúbulos, que son estructuras del esqueleto interno de la célula. Ayudan a mantener su forma, permiten el transporte de moléculas y participan en la separación de los cromosomas durante la división celular. Al bloquear la reorganización de los microtúbulos, el paclitaxel puede impedir que las células tumorales se dividan correctamente y favorecer su eliminación. Sin embargo, el equipo del Centro de Investigación del Cáncer ha observado que el fármaco también desencadena una respuesta rápida que cambia la tensión interna de las células, lo que tiene repercusiones en la forma en la que las células se relacionan con su entorno y puede conducir a la aparición de resistencias y metástasis.

Los investigadores comprobaron que el paclitaxel activa la miosina II no muscular, que es una proteína que funciona como un motor microscópico. Esta proteína tira de los filamentos de actina y genera fuerzas que permiten a la célula contraerse, modificar su forma y relacionarse con el entorno.

“Los taxanos se han estudiado sobre todo por su capacidad para bloquear la división de las células tumorales. Nuestro trabajo muestra que el paclitaxel también desencadena una respuesta mecánica rápida que modifica la tensión interna y la organización de las células”, explica Miguel Vicente-Manzanares.

En condiciones normales, GEF-H1 permanece unida a los microtúbulos. Cuando se separa de estos, activa la proteína RhoA, que funciona como un interruptor molecular. RhoA activa después a la enzima ROCK, que pone en marcha la miosina II no muscular y aumenta la contracción celular.

El estudio muestra que el paclitaxel libera GEF-H1 de los microtúbulos casi de forma inmediata. Esta liberación activa la vía GEF-H1, RhoA y ROCK, que incrementa la actividad de la miosina II no muscular. Al reducir experimentalmente los niveles de GEF-H1 o RhoA, los investigadores comprobaron que el paclitaxel pierde gran parte de su capacidad para aumentar la contracción de las células tumorales.

El trabajo se realizó con líneas celulares de osteosarcoma y cáncer de ovario. Las células tratadas con paclitaxel redujeron su superficie y formaron adhesiones más grandes y alargadas con el entorno. Ambos cambios son señales de una mayor contracción celular.

El equipo estudió también el papel de la acetilación de la tubulina. La acetilación es una modificación química que puede cambiar el comportamiento de los microtúbulos. Los resultados muestran que una región concreta de la alfa-tubulina, llamada K40, contribuye a regular la liberación de GEF-H1 inducida por el paclitaxel.

Cuando los investigadores modificaron esta región para impedir su acetilación, GEF-H1 se liberó de forma más lenta e incompleta. Este hallazgo indica que la composición y el estado químico de los microtúbulos influyen en la capacidad de la célula para responder mecánicamente al tratamiento.

Los resultados refuerzan una idea relevante para la biología del cáncer. Los microtúbulos no son sólo una estructura que organiza el interior de la célula, sino que también participan en la regulación de las fuerzas que la célula ejerce sobre sí misma y sobre los tejidos que la rodean.

Los autores plantean que el aumento de la contracción celular podría participar en procesos de adaptación al tratamiento y la aparición de resistencia. En determinados contextos, una mayor capacidad para cambiar de forma y ejercer fuerza puede favorecer la movilidad celular, la invasión de tejidos o la resistencia terapéutica. Esta posibilidad deberá analizarse en modelos más próximos a la enfermedad y en estudios posteriores.

El artículo está disponible en acceso abierto con el título “Paclitaxel induces NM2-dependent cellular contraction through GEF-H1 dissociation from microtubules and RhoA–ROCK activation in cancer cells”, publicado en Molecular Oncology. DOI 10.1002/1878-0261.70333.MOL270333.pdf

En este vídeo de YouTube Miguel Vicente-Manzanares explica ¿Qué es el paclitaxel y cómo actua? y¿Cómo podría este hallazgo mejorar el tratamiento?