Investigadores del CIC descubren un mecanismo clave que impulsa la metástasis en el cáncer

Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC-FICUS), liderados por la Dra. Sandra Blanco, han identificado un nuevo regulador crítico en la progresión metastásica del cáncer.

El estudio aporta evidencias sobre cómo la pérdida de ZC3H13 favorece la capacidad de las células tumorales para metastatizar, lo que agrava el avance de la enfermedad. El estudio ha validado en modelos preclínicos el uso de fármacos ya aprobados para el tratamiento de otras patologías, que actúan modulando las modificaciones del ARN (epitranscriptómica), como una posible estrategia terapéutica para reducir la formación de metástasis. Estos hallazgos abren la puerta a la reutilización de medicamentos existentes con un nuevo potencial en el ámbito oncológico.

El análisis del gen ZC3H13, de su mecanismo, se ha realizado con muestras de pacientes con cáncer de próstata avanzado, además mediante esta investigación se ha validado la mutación de ZC3H13 en cáncer de vejiga, en cáncer escamoso de cérvix, en hepatocarcinoma y en cáncer de útero. Esta validación puede abrir la posibilidad de extender la relevancia clínica de estos resultados a dichos tumores.

Salamanca, 25 noviembre. El avance científico, publicado recientemente en la revista Cancer Research, aporta una comprensión más profunda de la regulación epitranscriptómica o post-transcripcional en el cáncer metastásico. Los resultados abren una puerta para futuras terapias dirigidas que puedan mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer avanzado. En concreto, en esta investigación demostró que la proteína ZC3H13 forma parte de un complejo de las células cancerosas que se encarga de añadir pequeñas marcas químicas sobre el ARN mensajero (que lleva instrucciones copiadas del ADN para fabricar proteínas). Cuando ZC3H13 se pierde, esta marca (llamada metilación m6A) disminuye en ciertos ARN mensajeros. 

Como resultado, esos mensajes se vuelven más estables y por tanto se expresan más en estas células. Entre esos mensajeros se ha identificado el que da lugar a la proteína MYB, la cual promueve la movilidad de las células cancerosas que acaban infiltrándose más en otros tejidos, es decir metastatizan mucho más. Por tanto, la ausencia de ZC3H13 disminuye la metilación m6A en ARN mensajeros y favorece que las células tumorales tengan más facilidad para invadir y migrar, lo que ayuda a la formación de metástasis. En muestras de pacientes con cáncer de próstata avanzado y otros tipos como vejiga, útero, cervix y hepatocarcinoma, se ha observado que la pérdida de ZC3H13 suele presentarse junto con la pérdida de otros genes supresores de tumores importantes, como RB1 y BRCA2. Esta combinación está relacionada con un pronóstico clínico más desfavorable. 

El equipo ha investigado cómo reducir significativamente el potencial metastásico en células deficientes en ZC3H13. Para ello ha trabajo con modelos celulares y en modelos animales (ratones y pollos) que permitían restaurar la función de ZC3H13 o aumentar la metilación m6A. Específicamente han probado en ellos inhibidores ya aprobados por la FDA (el organismo encargado de regular y aprobar medicamentos y otros productos sanitarios en Estados Unidos) que bloquean enzimas que eliminan la metilación m6A, de esta forma se contrarresta la pérdida que ya ocurre en las células deficientes en ZC3H13. 

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación proporcionada por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, la Asociación Española contra el cáncer, la Universidad de Salamanca, la Fundación Memoria de Samuel Solórzano Barruso, y programas de apoyo a la investigación como los planes estratégicos de Castilla y León con fondos europeos, además de becas para formación y movilidad otorgadas por la Junta de Castilla y León y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.